Olezarsen
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Olezarsen ist eine synthetische kurzkettige Nukleinsäure und ein Arzneistoff aus der Gruppe der Lipidsenker. Unter dem Namen Tryngolza (Hersteller: Ionis Pharmaceuticals) wurde er zur Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms (FCS) zugelassen. Dies ist eine seltene Erbkrankheit, bei der im Blutplasma bestimmte Fette, die Triglyceride, aufgrund einer Störung ihres Hauptabbauweges krankhaft erhöht vorliegen.
Die Verabreichung erfolgt als Injektion in das Unterhautfettgewebe (subkutan).
| Nukleinsäure | |
|---|---|
| |
| Olezarsen-Natrium | |
| (3′-5′) AGmCmUmUd(mCTTGTmCmCAGmC)mUmUmUAmU (Unterstreichung kennzeichnet MOE-Nukleotide) | |
| Allgemeines | |
| Freiname | Olezarsen[1] |
| Andere Namen |
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| Identifikatoren | |
| CAS-Nummer | 2097587-83-0 |
| Wirkstoffdaten | |
| DrugBank | DB18728 |
| Wirkstoffgruppe | Lipidsenker |
| Wirkmechanismus | Antisense-Oligonukleotid |
| Pharmakologische Daten[2] | |
|---|---|
| Verabreichungsweg | Subkutan |
| Plasmaeiweißbindung | > 99 % |
| Maximaler Plasmaspiegel | nach 2 Stunden |
| Halbwertszeit | ca. 4 Wochen |
| Metabolisierung | Abbau durch Endo- und Exonukleasen |
Olezarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid.
Eigenschaften
Olezarsen ist ein aus 20 Nukleotiden bestehendes einzelsträngiges, modifiziertes Antisense-Oligonukleotid (ASO) mit Gapmer-Struktur, das am 5′-Ende über einen Aminohexyl-Linker mit einem triantennären N-Acetylgalactosamin (GalNAc) konjugiert ist. Die Oligonukleotidkomponente besteht aus DNA zu zehn Nukleotiden plus zwei flankierenden RNA-Regionen mit je fünf an der Ribose modifizierten Nukleotiden („5-10-5-Struktur“). Dort befindet sich anstelle der 2′-Hydroxygruppe eine 2′-O-(2-Methoxyethyl)gruppe (MOE). Alle Pyrimidin-Nukleobasen sind 5-methyliert (m5C, m5U). Das Rückgrat enthält 19 Phosphorthioat-Bindungen.[3] Der zusätzliche GalNAc-Ligand dient der Verbesserung der Aufnahme des ASO in die Leberzellen (Hepatozyten). Olezarsen ist die GalNAc-Liganden-konjugierte Version von Volanesorsen.[3]
Pharmazeutisch wird der Wirkstoff in Form seines Natriumsalzes (1:20) eingesetzt. Olezarsen-Natrium[S 1] hat eine molare Masse von 9124,5 Da. Die Substanz ist ein hygroskopischer Feststoff und leicht wasserlöslich.[3]
Wirkungsmechanismus
Olezarsen wirkt als Antisense-Oligonukleotid, das heißt, dass die Basensequenz entgegengesetzt zu einer funktionalen Boten-RNA (mRNA) ist. Der Wirkstoff bindet selektiv an die mRNA, die für das Apolipoprotein C-3 (APOC-3, ApoC-III) kodiert. Dadurch wird im Blutplasma dieses Protein, das unter anderem in Chylomikronen und VLDL vorkommt und den Abbau von Triglyceriden verlangsamt, gesenkt.
Medizinische Verwendung
Anwendungsgebiet
Das zugelassene Anwendungsgebiet ist die Behandlung des genetisch bestätigten familiären Chylomikronämie-Syndroms (FCS) bei Erwachsenen und ergänzend zu einer fettarmen Diät. Die Verabreichung von Olezarsen erfolgt als subkutane Injektion einmal monatlich.[2]
Nebenwirkungen
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Erytheme an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Arthralgie (Gelenkschmerzen) und Erbrechen.
Klinische Prüfung
Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen der Balance-Studie, einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit 66 erwachsenen Patienten mit genetisch bestätigtem FCS. Der primäre Endpunkt war die Differenz zwischen der Olezarsen-Gruppe (untersucht in zwei Kohorten A und B) und der Placebo-Gruppe in der prozentualen Veränderung der Nüchtern-Triglyceridspiegel vom Ausgangswert bis Monat 6. Die Verumdosis in Kohorte A war 50 mg, die in Kohorte B betrug 80 mg Olezarsen. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die mittlere prozentuale Veränderung des Apolipoprotein-C-3-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert und eine davon unabhängig beurteilte Episode einer akuten Pankreatitis. Olezarsen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Triglyceridwerte in der 80-mg Gruppe im Vergleich zu Placebo zum primären Wirksamkeitsendpunkt. In der 50-mg Gruppe wurde der Endpunkt nicht erreicht.[4] 50 mg ist kein zugelassenes Dosierungsschema bei FCS.[2]
Zulassung
Olezarsen ist in der Behandlung von seltenen genetischen Fettstoffwechselstörungen nach Mipomersen und Volanesorsen ein weiteres zur Marktreife gebrachtes ASO. Olezarsen wurde unter dem Handelsnamen Tryngolza im Dezember 2024 in des USA[5] und im September 2025 in der EU[6] zugelassen. Das Arzneimittel wurde von dem amerikanischen und auf RNA-Therapeutika spezialisierten Biotechnologie-Unternehmen Ionis Pharmaceuticals entwickelt[7] und ist ein Orphan-Arzneimittel.[8]