Orforglipron
chemische Verbindung
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Orforglipron ist ein Arzneistoff mit blutzucker- und gewichtssenkender Wirkung aus der Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten. Unter dem Namen Foundayo (Hersteller: Eli Lilly) wurde er im April 2026 in den USA zugelassen zum Gewichtsmanagement bei Übergewicht oder Adipositas.
| Strukturformel | |||||||||||||
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| Allgemeines | |||||||||||||
| Freiname | Orforglipron[1] | ||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C48H48F2N10O5 | ||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||
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| Eigenschaften | |||||||||||||
| Molare Masse | 882,96 g·mol−1 | ||||||||||||
| Aggregatzustand |
Fest[2] | ||||||||||||
| Löslichkeit |
Löslich in Methanol[2] | ||||||||||||
| Sicherheitshinweise | |||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | |||||||||||||
| Pharmakologische Daten[4] | |
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| Verabreichungsweg | Oral (Einnahme) |
| Bioverfügbarkeit | 77 % |
| Plasmaeiweißbindung | > 99 % |
| Maximaler Plasmaspiegel | Nach 4–8 Stunden |
| Halbwertszeit | 29–49 Stunden |
| Metabolisierung | Hepatisch, vorwiegend Cytochrom P450 3A4 |
| Ausscheidung | Fäzes |
Die Verabreichung erfolgt oral (Einnahme).
Eigenschaften
Orforglipron ist ein niedermolekularer nicht-peptidischer Wirkstoff aus der pharmakologischen Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten. Die Verbindung besitzt vier definierte Stereozentren.
Orforglipron hat antiadipöse und blutzuckersenkende Wirkungen.[5] Es gibt Hinweise auf entzündungshemmende Effekte.[6] Aufgrund seiner nicht-peptidischen Struktur ist Orforglipron gastrointestinal stabil.[7] Es ist gut oral bioverfügbar.[8]
Der Wirkstoff wird pharmazeutisch in Form seines Calciumsalzes (2:1), Orforglipron-Hemicalcium,[9] eingesetzt. Dies ist ein weißes bis hellbraunes hygroskopisches Pulver, das in Wasser unlöslich ist.[4]
Wirkungsmechanismus
Orforglipron wirkt selektiv als Agonist am GLP-1-Rezeptor. Wie das am GLP-1-Rezeptor angreifende Glucagon-like Peptide 1 (GLP 1) hemmt auch Orforglipron die Glucagon-Freisetzung, erhöht die glucoseabhängige Insulin-Sekretion, verzögert die Magenentleerung und erzeugt ein Gefühl der Sättigung. Es besitzt eine hohe Potenz und günstige Pharmakokinetik und konnte sich neben Danuglipron unter den verschiedenen anderen bisherigen Entwicklungen niedermolekularer Verbindungen für die klinische Prüfung qualifizieren.[10]
Medizinische Verwendung
Anwendungsgebiet
Die 2026 erteilte US-Zulassung umfasst – in Kombination mit einer kalorienreduzierten Ernährung und erhöhter körperlicher Aktivität – die Anwendung zur Verminderung von starkem Übergewicht und dem langfristigen Erhalt von Gewichtsverlust bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht bei mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung.[4]
Aufgrund der guten oralen Bioverfügbarkeit kann Orforglipron als Tablette eingenommen werden, wodurch es sich von den therapeutisch bislang zum Gewichtsmanagement verfügbaren GLP-1-Rezeptoragonisten unterscheidet, die gespritzt werden.
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Sodbrennen sowie Kopfschmerzen und Haarausfall.[4]
Vorsichtsmaßnahmen sind erforderlich bei einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), akutem Nierenversagen infolge von Hypovolämie, Hypoglykämie (zu niedriger Blutzucker), diabetischer Retinopathie bei Patienten mit T2DM, akuter Gallenblasenerkrankung und Aspiration während Vollnarkose oder tiefer Sedierung.[4] Nicht angewendet werden darf Orforglipron beim Vorliegen von Schilddrüsenkrebs (medulläres Schilddrüsenkarzinom, multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2)).[4] Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit weiteren GLP-1-Rezeptoragonisten ist nicht empfohlen.[4]
Klinische Prüfung
Die Zulassung basiert auf Ergebnissen aus zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien an über 4500 Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht und einer oder mehreren gewichtsbedingten Komorbiditäten. In diesen Studien führten 72 Wochen Behandlung mit Orforglipron in Kombination mit einer kalorienreduzierten Ernährung und erhöhter körperlicher Aktivität zu einer deutlichen und klinisch bedeutsamen Verringerung des Körpergewichts in den Orforglipron-Gruppen im Vergleich zur Placebo-Gruppe.[11]
In der ATTAIN-1-Studie, in der Patienten ohne Diabetes mellitus eingeschlossen waren, verloren die Teilnehmer, die die höchste Orforglipron-Dosis einnahmen und die Behandlung nicht vor Studienende abbrachen, durchschnittlich 12,4 kg (12,4 %) Gewicht, verglichen mit 1 kg (0,9 %) in der Placebo-Gruppe (Wirksamkeits-Estimand). Unabhängig davon, ob Patienten die Studie beendeten oder nicht, betrug die mittlere Gewichtsabnahme 11,3 kg (11,1 %) bei der höchsten Dosis im Vergleich zu 2,4 kg (2,1 %) unter Placebo (treatment-regimen-Estimand).
Die ATTAIN-2-Studie wurde mit Patienten mit Diabetes mellitus durchgeführt. Hier betrug die Gewichtsabnahme bei der höchsten Dosis 10,5 % vs. 2,2 % unter Placebo (Wirksamkeits-Estimand) bzw. 9,6 % vs. 2,5 % (treatment-regimen-Estimand).
In den ATTAIN-Studien führte Orforglipron zudem bei allen Dosierungen zu einer Senkung vieler Marker für kardiovaskuläre Risiken, darunter Taillenumfang, Nicht-HDL-Cholesterin, Triglyceride und systolischer Blutdruck. Die Studien wurden mit Kapseln (6, 12, 36 mg) durchgeführt, die vermarktete Formulierung sind Tabletten (in sechs Stärken von 0,8 bis 17,2 mg[4]). In einer Bioäquivalenzstudie wurde die Übertragbarkeit untersucht.[12]
Entwicklung und Zulassung
Orforglipron wurde von dem japanischen Unternehmen Chūgai entwickelt und 2018 an Lilly lizenziert.[13] Die Zulassung durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) erfolgte am 1. April 2026 innerhalb von nur 50 Tagen über ein spezielles Schnellverfahren im Zuge des Pilotprogramms „Commissioner’s National Priority Voucher“ (CNPV).[11][14] Es ist der erste nicht-peptidische, zur Marktreife gebrachte Vertreter aus der Stoffgruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten. Zusätzlich zu dem nun zugelassenen Anwendungsgebiet Gewichtsmanagement untersucht Lilly Orforglipron auch für weitere Indikationen.[7] Bei der europäischen Arzneimittelagentur ist ein Zulassungsverfahren für die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes anhängig.[15]
ATTAIN-Studien
- Sean Wharton, Louis J. Aronne, Adam Stefanski, Nasreen F. Alfaris, Andreea Ciudin, Koutaro Yokote, Bruno Halpern, Alpana P. Shukla, Chunmei Zhou, Lisa Macpherson, Sheryl E. Allen, Nadia N. Ahmad, Suzanne R. Klise: Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. In: New England Journal of Medicine. Band 393, Nr. 18, 6. November 2025, S. 1796–1806, doi:10.1056/NEJMoa2511774.
- Deborah B Horn, Donna H Ryan, Sanja Giljanovic Kis, Breno Alves, Yiming Mu, Sin Gon Kim, Jens Aberle, Stephen C Bain, Sheryl Allen, Elizabeth Sarker, Qiwei Wu, Adam Stefanski, Irina Jouravskaya: Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. In: The Lancet. Band 406, Nr. 10522, Dezember 2025, S. 2927–2944, doi:10.1016/S0140-6736(25)02165-8.