Shelterin
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Shelterin (von englisch shelter, dt. ‚Schutz, Obdach‘) ist ein Proteinkomplex an den Enden der Telomere von Chromosomen und dienen dem Schutz und der Regulation der Länge der Telomere.[1][2]
Eigenschaften
Shelterin kommt bei den meisten Eukaryoten vor. Bei verschiedenen Hefen (bei Schizosaccharomyces pombe, nicht aber Saccharomyces cerevisiae) und allen Säugetieren besteht Shelterin aus sechs Proteinen.[3][4][5] Durch Bindung an die Telomere wird ein Umbau der Telomere durch eine DNA-Reparatur freistehender Enden von DNA und eine Fusion zweier Chromosomenenden vermieden.[6]
Shelterin bei Säugetieren
Der Proteinkomplex Shelterin besteht aus TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, POT1 und TPP1.[7]
TRF1
TRF1 (Telomeric Repeat binding Factor 1) und TRF2 binden unabhängig voneinander an Telomere verhindern gemeinsam deren Verlängerung durch die Telomerase.[7][5] TRF1 bindet Helicasen bei Verlängerungen der Telomere. An TRF1 binden außer den Proteinen des Shelterins auch die Tankyrase (PARP-Modifikation des TRF1, Schutz, Auflösung des Komplexes), PINX1 (Telomeraseinhibitor), ATM (TRF1-Phosphorylierung, Regulation der Telomerlänge), Ku70/80 (homology-directed repair-Inhibition), FBX4/Nucleostemin (TRF1-Ubiquitinierung und Abbau), PIN1/GNL3L (TRF1-Faltung, Dimerisierung).[7]
TRF2
TRF2 verhindert eine Aktivierung des Proteins Ataxia teleangiectatica mutated (ATM), welches die DNA-Reparatur bei einem Doppelstrangbruch einleitet.[5] Bei Reparaturen an Telomeren ist TRF2 beteiligt.[8] An TRF2 binden neben den Proteinen des Shelterins auch Apollo (am einzelsträngigen Ende), der ORC-Komplex (Telomerschutz), ATM (Inhibiert durch Bindung an TRF2), der MRE11-Komplex (am einzelsträngigen Ende), XPF-ERCC1 (am einzelsträngigen Ende), WRN/FEN1 (chromosomale Replikation, Hemmung von T-SCE), Ku70/80 (HDR-Inhibition parallel zu RAP1, Unterdrückung von t-circles), PNUTS (Regulation der Telomerlänge) und MCPH1 (Telomerschutz).[7] Über eine Bindung von TRIP6/LPP kann TRF2 durch die Argininmethylase PRMT1 modifiziert werden.[7]
TIN2
TIN2 bindet Telomer-einzelstrangbindende Proteine an die Telomere.[9] TIN2 (TRF1 Interacting Nuclear factor 2) bindet an TRF1, TRF2 und POT1.[4]
POT1
POT1 (Protector Of Telomeres 1) bindet an einzelsträngige Telomere und verhindert durch Bindung eine Aktivierung des Proteins Ataxia telangiectasia and Rad3 related (ATR, aktiviert bei Doppelstrangbrüchen).[5] Während Menschen nur POT1 besitzen, weisen Mäuse POT1a und POT1b auf.[10]
RAP1
Das RAP1 (Repressor/Activator protein 1) bindet an TRF2 und verstärkt dessen Aktivität.[4] Unabhängig vom Shelterinkomplex reguliert RAP1 auch die Transkription und ist am NF-κB-Signalweg beteiligt.[5]
TPP1
TPP1 (synonym TINT1, PTOP, PIP1 — POT1-TIN2 organizing protein) bindet an POT1.[9][8] Bei einer Verlängerung der Telomere bindet TPP1 die Telomerase an die Telomere.[11][12][6] Eine Deletion des TPP1 führt zu einer ATR-vermittelten DNA-Reparatur.[10] Neben den Proteinen des Shelterins bindet TPP1 wie auch POT1 an ATR.[7]