Sonrotoclax
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Sonrotoclax ist ein niedermolekularer Arzneistoff aus der Gruppe der Bcl-2-Hemmer zur Behandlung verschiedener B-Zell-Malignome (Krebserkrankungen des lymphatischen Systems).
| Strukturformel | ||||||||||||||||
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| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Freiname | Sonrotoclax[1] | |||||||||||||||
| Andere Namen |
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| Summenformel | C49H59N7O7S | |||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
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| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||
| Wirkstoffklasse |
Antineoplastika | |||||||||||||||
| Wirkmechanismus |
Bcl-2-Inhibitor | |||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | 890,10 g·mol−1 | |||||||||||||||
| Aggregatzustand |
fest[2] | |||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
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| Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). | ||||||||||||||||
In den USA ist das Arzneimittel zur Behandlung des Mantelzelllymphoms (MCL) zugelassen. In China besteht eine Zulassung zur Behandlung von MCL sowie der chronischen lymphatische Leukämie (CLL) inklusive deren Form des kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms (SLL).
Die Verabreichung erfolgt oral (Einnahme).
Wirkungsmechanismus
Sonrotoclax wirkt als BH3-Mimetikum, das heißt, es ahmt die Wirkung von BH3-only-Proteinen nach.[3] Diese Proteine lösen initial die mitochondriale Apoptose innerhalb der Bcl-2-Familie aus.[4] Eine Überexpression von Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) bei verschiedenen Krebsarten fördert das Überleben der Krebszellen und wird mit einer Resistenz gegen Chemotherapien in Verbindung gebracht. Dadurch, dass Sonrotoclax selektiv an Bcl-2 bindet, induziert es die Apoptose der Zellen.[5]
Nach der WHO-Nomenklatur für Arzneistoffe steht die Endung -toclax im Freinamen für die Wirkung als Bcl-2-Hemmer.[6]
Eigenschaften
Sonrotoclax ist das Ergebnis eines rationalen Wirkstoffdesigns mit dem Ziel einer bestmöglichen Interaktion mit der P2-Tasche des Bcl-2-Proteins. Das Molekül teilt das zentrale Strukturelement mit Venetoclax, jedoch wurden das Bindungsmotiv für die P2-Bindungstasche und die Linker-Struktur optimiert, so dass es auch mutierte Formen von Bcl-2 wie insbesondere die G101V-Mutation bindet und hemmt. Die Modifikation am anderen Molekülende dient der Reduktion von möglichen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen.[3] Sonrotoclax hat eine hohe Bindungsaffinität für Bcl-2. Die inhibitorische Konzentration (IC50) beträgt etwa 0,019 nM für den Wildtyp (WT) und rund 0,34 nM für die G101V-Mutation.[3] Demgegenüber betragen die IC50 von Venetoclax 0,24 nM (WT) und 25 nM (G101V).[3]
Kristallstrukturuntersuchungen am Bcl-2-Protein in der Wildtyp(WT)-Ausprägung und der G101V-Mutante im Komplex je mit Venetoclax und Sonrotoclax zeigten, dass es zu Konformationsänderungen der Aminosäuren in der Umgebung um G/V101 kommt. Anders als bei Venetoclax, das sich an der Mutante durch sterische Hinderung nicht mehr gut in die P2-Tasche einpasst, bleibt die Bindungspose von Sonrotoclax durch V101 unbeeinflusst und infolgedessen die Bindung stabil.[7] Sonrotoclax ist auch gegen weitere Bcl-2-Mutanten wirksam, so etwa gegen D103Y, V156D, A113G und R129L.[7]
Medizinische Verwendung
| Pharmakologische Daten[5] | |
|---|---|
| Verabreichungsweg | Oral (Einnahme) |
| Plasmaeiweißbindung | 99 % |
| Maximaler Plasmaspiegel | Nach ca. 4 Stunden (Median) |
| Halbwertszeit | 4–6 Stunden |
| Metabolisierung | CYP3A, CYP2C8 |
| Ausscheidung | Fäzes |
Anwendungsgebiet
Das Anwendungsgebiet für die im Mai 2026 in den USA erteilte Zulassung (Handelsname Beqalzi, Hersteller: BeOne Medicines) ist die Behandlung des rezidivierenden oder refraktären Mantelzelllymphoms (RR-MCL) bei Erwachsenen, die zuvor mindestens zwei systemische Therapien – einschließlich eines BTK-Inhibitors (d. h. eines Hemmers der Bruton-Tyrosinkinase) – erhalten haben.[5]
In China umfasst die Zulassung von Sonrotoclax (Handelsname Baiyueda), die im Januar 2026 erfolgte, neben der Behandlung von RR-MCL auch jene von erwachsenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (RR-CLL/SLL) ab der Zweitlinie.[8]
Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie und Fatigue, ferner Neutropenie und Leukopenie. Zudem traten gastrointestinale Beschwerden (Durchfall, Verstopfung) auf sowie Ausschlag und Schmerzen im Muskel-Skelett-System.[5]
Die Risiken für ein Tumorlysesyndrom (TLS), Zytopenien und Infektionen erfordern die sorgfältige Überwachung der Therapie. Die gleichzeitige Anwendung von Sonrotoclax mit starken CYP3A-Hemmern zu Beginn und in der Anlaufphase der Therapie ist kontraindiziert; da Sonrotoclax ein Substrat von CYP3A ist, kann es zu Wechselwirkungen kommen, die die erwünschte Wirkung von Sonrotoclax herabsetzen oder unerwünschte Wirkungen schwerwiegend verstärken.[5]
Im Tierversuch zeigte Sonrotoclax embryotoxische Wirkungen.[5]
Klinische Prüfung
Die Zulassungen basieren auf den Daten von einarmigen und (Stand April 2026) noch laufenden klinischen Studien der Phasen 1b bis 2.
- Die Wirksamkeit bei Erwachsenen mit RR-MCL wurde in einer einarmigen, multizentrischen Phase-1b/2-Studie (NCT05471843) mit 103 Teilnehmern untersucht, die zuvor eine anti-CD20-basierte Therapie und einen BTK-Inhibitor erhalten hatten. Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug 52 % bei einer mittleren Zeit bis zum Ansprechen (time to response, TTR) von 1,9 Monaten. Es sprachen 16 % der Patienten vollständig (complete response, CR) auf die Therapie an, 37 % teilweise. Die mediane Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) betrug 15,8 Monate nach einer Nachbeobachtung von geschätzt 11,9 Monaten.[5]
- Zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit in der Behandlung von RR-CLL/SLL wurde eine offene, einarmigen Phase-2-Studie (NCT05479994) angelegt. Zum cut-off (mediane Nachbeobachtungszeit 20,4 Monate) lag die ORR in der entsprechenden Population (n=100) bei 77 %, eine CR wurde bei 25 % der Patienten beobachtet. Die DOR betrug 19,5 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 23,3 Monate und die geschätzten PFS-Raten nach 12 und 15 Monaten lagen beide bei 71,5 %. Die mediane TTR betrug 3,7 Monate. Das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) wurde nicht erreicht; die geschätzten OS-Raten nach 12 und 18 Monaten betrugen 85,5 % bzw. 84,3 %.[8]
Experimentelle Verwendung und Entwicklung
Sonrotoclax wird auch zur Behandlung anderer hämatologischer Krebserkrankungen wie akute myeloische Leukämie (AML),[9] multiples Myelom (MM)[10] und Waldenström-Makroglobulinämie[11] untersucht; teilweise kommt es auch in Kombination mit Zanubrutinib zur Anwendung.[12][13]
In der EU ist ein Zulassungsantrag zur Behandlung von MCL anhängig.[8]
Literatur
- Hannah A. Blair: Sonrotoclax: First Approval. In: Drugs. 28. April 2026, doi:10.1007/s40265-026-02322-0.