TGFβ-Signalweg
From Wikipedia, the free encyclopedia
Der TGFβ-Signalweg ist ein biochemischer Signalweg, der durch Bindung von TGF-β (transforming growth factor beta) an den TGF-Rezeptor ausgelöst wird und in der Genexpression verschiedener Gene endet. Der TGF-Signalweg steuert Zellwachstum, Zelldifferenzierung, Zellmigration, Apoptose und ist beim Immun- und Gefäßsystem, bei der Embryonalentwicklung und bei Krebs beteiligt.
Eigenschaften
Der TGFβ-Signalweg besteht aus zwei Teilen, dem kanonischen Weg über SMAD-Proteine und dem nichtkanonischen Weg ohne diese Proteine.[1]
Liganden des TGFβ-Rezeptors sind neben den drei Isoformen von TGFβ die BMPs, die growth and differentiation factors (GDFs), Anti-Müller-Hormon (AMH), drei Activine (A, B und AB) und Nodal.[2] Jeder Ligand bindet an einen eigenen Rezeptor aus der Gruppe der TGFBR2.[3] In Säugetieren sind 7 TGFBR1 und 5 TGFBR2 beschrieben.[4] Der TGFβ-Signalweg ist unter den Tierarten konserviert.[5]
Kanonischer TGFβ-Signalweg
Beim kanonischen Weg wird der TGFβ-Rezeptor durch Bindung eines Dimers von TGF-β aktiviert. Nach einer Bindung von TGF-β an einen TGF-Rezeptor wird der SMAD-Signalweg aktiviert. Der TGFβ-Rezeptor besteht aus zwei TGFBR1-Untereinheiten und zwei TGFBR2-Untereinheiten.[6] Nach der Bindung des Dimers phosphoryliert die konstitutiv aktive Kinase TGFBR2 einen Serinrest auf TGFBR1, wodurch dieses aktiviert wird. Die nun aktivierte Kinase TGFBR1 phosphoryliert SMAD2 an Threonin, das vom Rezeptor dissoziiert und SMAD4 bindet. Der Komplex aus SMAD2 und SMAD4 wird nun in den Zellkern importiert und aktiviert dort die Genexpression verschiedener Gene. Beide TGF-Rezeptoren (2 und 1) besitzen eine Cystein-reiche extrazelluläre Proteindomäne, gefolgt von einer Transmembrandomäne und einer zytoplasmatischen Serin-/Threonin-reichen Domäne. Im TGFBR2 existiert eine Sequenz von etwa 30 Glycin-Serin-Wiederholungen (GS-Motiv, GSGSGLP) zwischen der Transmembrandomäne und der zytoplasmatischen Kinasedomäne.[7] SMAD-Proteine, die über ein Adapterprotein mit FYVE-Domäne (SARA SMAD anchor for receptor activation oder HGS Hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate) an den Rezeptor binden, werden als R-SMADs bezeichnet. Davon existieren fünf: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 und SMAD9 (synonym SMAD8). Das an phosphorylierte R-SMADs bindende SMAD4 wird als coSMAD bezeichnet. SMAD6 und SMAD7 sind inhibierende SMADS (I-SMADs), welche die Signaltransduktion hemmen.
Durch verschiedene Korezeptoren wird die Rezeptoraktivierung verstärkt oder gehemmt. Weiterhin erfolgt eine Modulation der Aktivierung durch Abspaltung extrazellulärer Rezeptordomänen (Ectodomain-Shedding), die kompetitiv hemmend wirken. Korezeptoren im TGFβ-Signalweg sind TβRIII (Betaglycan), Endoglin, BAMBI, CD109, SCUBE-Proteine, Neuropiline, Cripto-1, MuSK und Repulsive guidance molecules.[8] Die E3-Ubiquitin-Ligase SMURF1 bindet an SMAD1 und SMAD5 und führt sie durch Ubiquitinierung einem Abbau im Proteasom zu, während SMURF2 an SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD6 und SMAD7 bindet und sie dem Abbau zuführt.