α-Galactosidase A
Enzym, das die Hydrolyse der glycosidischen Bindung von α-Galactopyranosiden katalysiert.
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α-Galactosidase A (auch Melibidase) ist ein Enzym, das die Hydrolyse der glycosidischen Bindung von α-Galactopyranosiden katalysiert. Es kommt in allen Eukaryoten vor und ist je nach Aufgabe und Organismus unterschiedlich spezifisch. So können einige α-Galactosidasen auch α-D-Fucopyranoside hydrolysieren. Das Enzym kommt in Zellen in den Lysosomen vor.
| Α-Galactosidase A | ||
|---|---|---|
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Vorhandene Strukturdaten: 1R46, 1R47, 3GXN, 3GXP, 3GXT, 3HG2, 3HG3, 3HG4, 3HG5, 3LX9, 3LXA, 3LXB, 3LXC, 3S5Y, 3S5Z, 3TV8, 4NXS | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 48,7 Kilodalton / 429 Aminosäuren | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Homodimer | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Namen | GLA, GALA | |
| Externe IDs | ||
| Arzneistoffangaben | ||
| ATC-Code | A16AB03 | |
| DrugBank | DB00103 | |
| Wirkstoffklasse | Enzym | |
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 3.2.1.22, Glycosidase | |
| Reaktionsart | Hydrolytische Abspaltung von endständigen α-D-Galactoseresten | |
| Substrat | Galactosehaltige Oligo- und Polysaccharide | |
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | alpha-Galactosidase Precursor | |
| Übergeordnetes Taxon | Eukaryoten | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Hausmaus | |
| Entrez | 2717 | 11605 |
| Ensembl | ENSG00000102393 | ENSMUSG00000031266 |
| UniProt | P06280 | |
| Refseq (mRNA) | NM_000169 | NM_013463 |
| Refseq (Protein) | NP_000160 | NP_038491 |
| Genlocus | Chr X: 101.4 – 101.41 Mb | Chr X: 134.59 – 134.6 Mb |
| PubMed-Suche | 2717 | 11605
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Krankheiten
Ist das Enzym nicht ausreichend vorhanden, kommt es zu einer Anreicherung der Glycosphingolipide, was schließlich zum Tod der Zelle führt. Ist der Mangel an α-Galactosidase durch einen Genfehler bedingt, spricht man vom Krankheitsbild des Morbus Fabry. Dies ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselkrankheit, bei der ein organismusweiter Mangel des Enzyms auftritt.
Expression
Das GLA-Gen besteht aus insgesamt etwa 12.000 Basenpaaren.[1] Sieben Exons mit 1290 Basenpaaren kodieren für das Genprodukt α-Galactosidase A.[2] Deren Präkursor-Protein besteht aus 429 Aminosäuren. Durch posttranslationale Modifikation entsteht das Glycoprotein α-Galactosidase A mit 370 Aminosäuren und einer molaren Masse von 41,4 kDa.[3] Das Homodimer wird wie alle lysosomalen Enzyme cotranslational, das heißt während der Übersetzung der mRNA in die Aminosäuresequenz, mit einem Mannose-6-phosphat-Rest versehen. Ein Teil der phosphorylierten α-Galactosidase-A-Moleküle wird von den Zellen sezerniert und von anderen Zellen über den membranständigen Mannose-6-phosphat-Rezeptor per Endozytose aufgenommen. Die Wiederaufnahme der phosphorylierten α-Galactosidase A über den Mannose-6-phosphat-Rezeptor ist die Grundlage für die Enzymersatztherapie.[4]
Geschichte
In den frühen 1980er Jahren forschte Goldstein am New York Blood Center als erster an der Technik die Blutgruppe durch Glycosidasen zu ändern.[5] Aus Kaffeebohnen (Coffea canephora) gewonnene α-Galactosidase wurde benutzt, um rote Blutzellen der Blutgruppe B zu roten Blutzellen der Blutgruppe 0 zu ändern. Im Jahr 2008 wird jedoch von noch erheblichem Forschungsbedarf gesprochen, um diesen Prozess klinisch nutzbar zu machen.[6]
Therapeutische Verwendung
Rekombinant hergestellte α-Galactosidase A (Freinamen Agalsidase alfa, Agalsidase beta) wird zur Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry, einer selten vorkommenden angeborenen Stoffwechselstörung aus der Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten, eingesetzt. Die beiden Formen weisen im Proteinteil die gleiche Aminosäurensequenz auf, unterscheiden sich jedoch infolge unterschiedlicher Expressionssysteme geringfügig in der Art der Glykosylierung. So hat Agalsidase beta hat einen höheren Anteil an vollständig sialylierten Oligosacchariden und einen höheren Phosphorylierungsgrad. Beide Agalsidasen werden alle zwei Wochen intravenös verabreicht, jedoch in verschiedenen Dosierungen.[7]
| Freiname | Agalsidase alfa[8] | Agalsidase beta[8] |
| CAS-Nummer | 104138-64-9 | |
| Wikidata | Q15869576 | Q20801779 |
| Expressionssystem | Zelllinie aus humanen Fibroblasten (FBS) (Klon RAG 001)[8] | CHO-Zellen (Zelllinie aus Ovarien des Chinesischen Zwerghamsters)[8] |
| Glykoform | alfa[8] | beta[8] |
| Mannose-6-phosphat-Gehalt[9] | 1,3 mol/mol Protein | 3,6 mol/mol Protein |
| Enzymaktivität in vitro[9] | 3,24 mmol·h−1·mg−1 | 1,70 mmol·h−1·mg−1 |
| Präparate | Replagal (TKT, Takeda) | Fabrazym (Genzyme, Sanofi) |
| Zulassung | 2001 (EU)[10] | 2001 (EU),[11] 2003 (USA)[12] |