Alfa 2-antiplasmina
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La alfa 2-antiplasmina (α2-antiplasmina o inhibidor de la plasmina) es una glucoproteína de cadena simple que pertenece a la familia de las serinas. Funciona como serina proteasa inhibitora, una enzima que inactiva a la plasmina (proteína que interviene en el proceso de la coagulación), aunque esta no es su única función puesto que puede producir también la inhibición de la quimotripsina (situándose el lugar de unión entre los aminoácidos 404 y 405) y a la tripsina. Su acción enzimática es vital en el proceso de fibrinolisis y en la degradación de otras proteínas. El gen que codifica a la α2-antiplasmina es conocida como HGNC SERPINF2 .[1]
La inhibición de la plasmina se realiza mediante la creación de un complejo entre las dos proteínas (complejo PAP), unión que se realiza en dos pasos: en primer lugar se da la interacción entre la parte C-terminal de la alfa 2-antiplasmina y la plasmina (la interacción principal se da entre las lisinas de la antiplasmina y los distintos dominios de la plasmina); procediéndose después a la unión entre el aminoácido 376 de la alfa 2-antiplasmina, que forma parte de su centro activo, y el 741 de la plasmina (unión entre una arginina y una serina). En caso de que la concentración de la plasmina sea muy elevada, otra proteína, la alfa 2-macroglobulina, cumple la misma función uniéndose a la plasmina para inhibirla. Durante la formación de coágulos la alfa 2-antiplasmina puede unirse también de manera directa a la plasmina para inhibirla, este proceso se realiza con la mediación del factor XIII de coagulación y los enlaces se dan entre el aminoácido 14 de la alfa 2-antiplasmina y el 303 de la plasmina.
La alfa 2-antiplasmina es secretada principalmente por el hígado pero, en investigaciones recientes, se ha descubierto que su secreción puede darse en otros lugares como por ejemplo en el sistema nervioso central, en los riñones o en el intestino. Una vez generada es expulsada al plasma, ya que se trata de una proteína extracelular.
Debido a su papel en la coagulación, cualquier alteración de su estructura o un cambio en su presencia (exceso o deficiencia) puede producir graves problemas como desórdenes del sangrado o trombóticos, etc. En casos muy infrecuentes, aparece una deficiencia de α2-antiplasmina. La inhibición anormal de la α2-antiplasmina conlleva a una tendencia al sangrado.
La α2-antiplasmina interactúa con la plasmina[2][3] y la proteína elastasa de neutrófilos.[4][3]
La alfa 2-antiplasmina está formada por la unión covalente de 491 aminoácidos. La estructura de esta proteína puede subdividirse en tres secciones: del aminoácido 1 al 27 se encuentra la secuencia señal, del 28 al 39 el propéptido; zona que es eliminada por la acción de la prolil-endopeptidasa FAP, enzima de la familia de las endopeptidasas, dando lugar a la conformación madura de la proteína; y finalmente el resto de la cadena, del aminoácido 40 al 491.
La alfa 2-antiplasmina es una glucoproteína, formada por la unión de glúcidos a la cadena proteica. En su estructura pueden encontrarse N-glucosilaciones en los aminoácidos 126, 295, 209 y 316 donde se da la unión de 4 N-acetilglucosamina a asparaginas. También posee una unión de dos cisteínas en posiciones 70 y 143 mediante un puente disulfuro.
La proteína, en una de sus conformaciones más habituales, tiene una masa de 54,566 Da (Dalton). Su concentración en el plasma sanguíneo es de aproximadamente 70 μg/mL y la cantidad diaria sintetizada unos 2.1 mg/kg. Además, la vida media de la alfa 2-antiplasmina es de unos 2.6 días.[5]
Función
Función antifibrolítica
La α2-antiplasmina es un inhibidor de las peptidasas de serina, concretamente se la considera el principal inhibidor de la plasmina. Por tanto, interviene principalmente en el proceso de fibrinólisis, inhibiendo la degradación de las redes de fibrina de los coágulos, de la que es responsable la plasmina. Por tanto, es también un antifibrinolítico.
De esta función son responsables tres dominios funcionales de la α2AP: un primer lugar de anclaje a la plasmina o a su precursor inactivo, el plasminógeno; un centro activo que se une mediante una interacción de tipo covalente a la serina catalítica de la plasmina o de su precursor; y un lugar de unión mediante reticulación a la red de fibrina. De esta manera, la α2AP desarrolla su actividad en el plasma sanguíneo, donde compite para unirse al plasminógeno con la fibrina e inhibe directamente la actividad enzimática de la plasmina al unirse covalentemente a su centro activo. Esto ocurre mediante la formación de un complejo estable entre la enzima y su inhibidor, sea en suspensión en el plasma o en la red de fibrina.[6]
Mecanismo de reacción[6]
La formación del complejo plasmina-antiplasmina ocurre en dos pasos:[7]
- Primeramente, seis lisinas del extremo C-terminal de la antiplasmina interaccionan de manera no-covalente con unos motivos de unión a lisina, LBS por sus siglas en inglés (lysine binding sites), los dominios Kringle (1 a 5) de la plasmina. No obstante, según ha revelado la reciente cristalización de las estructuras nativas del plasminógeno, esta unión tan solo ocurriría en su variante Lys, mientras que en su variante Glu la unión sería independiente de los motivos LBS.
- A continuación, se produce la unión covalente entre la arginina en posición 376 de la antiplasmina con el residuo de serina del centro activo de la plasmina. Esta unión implicaría la escisión del centro activo y provocaría un cambio conformacional en la serina.[8]
Esto resulta en la formación de un complejo macromolecular entre ambas proteínas y en la inhibición de la actividad fibrolítica de la plasmina.[6]
Otras funciones de la α2-antiplasmina
No obstane, la capacidad proteolítica de la plasmina no se limita exclusivamente a la fibrina, sino que tiene la capacidad para hidrolizar la mayoría de proteínas extracelulares y, por tanto, se cree que podría estar implicada en otros procesos biológicos más allá de la degradación de coágulos. Ergo la α2AP podría, como inhibidor de la plasmina, influenciar numerosos procesos en múltiples tejidos, no solamente la sangre. Asimismo, se ha observado que en el sistema nervioso central la antiplasmina estimula el crecimiento y ramificación de las dendritas en las neuronas situadas en el hipocampo.[9]
Lugares de síntesis y almacenamiento
Encontramos la mayor parte de la α2AP de nuestro organismo disuelta en el plasma sanguíneo. Dicha antiplasmina en circulación viene sintetizada por el hígado,[10] aunque los riñones también han sido identificados más recientemente como lugares de producción de la proteína.[11] Asimismo, ambos tejidos son, excluyendo a la sangre, los principales lugares de acumulación de α2-antiplasmina en humanos. Sin embargo, estudios con roedores de la subfamilia de los Murinae sugieren que también lo serían músculos, el intestino, el sistema nervioso central[12] y la placenta, lo que reforzaría la idea de que la antiplasmina participa en otros procesos biológicos aparte de la inhibición de la fibrinólisis.[12]
Regulación
La modificación de los extremos N-terminal y C-terminal de la antiplasmina supone un mecanismo de regulación principal de la actividad de la proteína.
Asimismo, estudios recientes sugieren la regulación hormonal de la explresión de la α2AP por la testosterona. Unos mayores niveles de testosterona comportarían una mayor acumulación de moléculas de ARNm de antiplasmina en los túbulos proximales del riñón; sin embargo, a diferencia del tejido renal, no se ha observado que la acumulación en hepatocitos guarde relación con la cantidad de hormona.[11]
