Brexpiprazol
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| Brexpiprazol | ||
|---|---|---|
 | ||
| Identificadores | ||
| Número CAS | 913611-97-9 | |
| PubChem | 11978813 | |
| DrugBank | DB09128 | |
| ChemSpider | 10152155 | |
| UNII | 2J3YBM1K8C | |
| KEGG | D10309 | |
| ChEBI | 134716 | |
| ChEMBL | 2105760 | |
| Datos químicos | ||
| Fórmula | C25H27N3O2S | |
|
InChI=1S/C25H27N3O2S/c29-25-9-7-19-6-8-20(18-22(19)26-25)30-16-2-1-11-27-12-14-28(15-13-27)23-4-3-5-24-21(23)10-17-31-24/h3-10,17-18H,1-2,11-16H2,(H,26,29)
Key: ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N | ||
Brexpiprazol, comercializado bajo la marca Rexulti (r) (entre otros), es un medicamento del grupo de los antipsicóticos atípicos, utilizado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia.
Los efectos adversos más frecuentes incluyen la necesidad constante de moverse (acatisia), afectando a unas 6 de cada 100 personas y aumento de peso, que puede afectar a unas 4 de cada 100 personas.
El brexpiprazol fue desarrollado por las compañías Otsuka y Lundbeck y se considera un sucesor del aripiprazol (Abilify).[1] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2015.[2] Posteriormente se aprobó una versión genérica para su comercialización a partir de agosto de 2022.[3]
En los Estados Unidos y Canadá, el brexpiprazol se prescribe como terapia complementaria o coadyuvante de los antidepresivos para el manejo del trastorno depresivo mayor[4] y para el tratamiento de la esquizofrenia. En Australia, Japón y la Unión Europea, el brexpiprazol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. En 2020, fue aprobado en Brasil solo como adyuvante del tratamiento del trastorno depresivo mayor.[5][6] En los Estados Unidos se extendió la aprobación para la esquizofrenia en 2022 en niños de 13 a 17 años.[7]
Efectos adversos
Los eventos adversos más comunes asociados con el brexpiprazol (en los estudios referidos, todas las dosis de brexpiprazol fueron acumulativamente mayores o iguales al 5% en comparación a las dosis del placebo) fueron infección del tracto respiratorio superior (6,9% frente al 4,8%), acatisia (6,6% frente al 3,2%), sobrepeso (6,3% frente a 0,8%) y nasofaringitis (5,0% frente a 1,6%).[8] El brexpiprazol puede causar trastornos del control de los impulsos.[9]
Farmacología
Farmacodinámica
| Sitio | Ki (nM) humano | Acción | Ref |
|---|---|---|---|
| 5-HT1A | 0.12 | Agonista parcial | [11] |
| 5-HT1B | 32 | ND | [11] |
| 5-HT2A | 0.47 | Agonista | [11] |
| 5-HT2B | 1.9 | Agonista | [11] |
| 5-HT2C | 12–34 | Agonista parcial | [11] |
| 5-HT5A | 140 | ND | [11] |
| 5-HT6 | 58 | Agonista | [11] |
| 5-HT7 | 3.7 | Agonista | [11] |
| D1 | 160 | ND | [11] |
| D2L | 0.30 | Agonista parcial | [11] |
| D3 | 1.1 | Agonista parcial | [11] |
| D4 | 6.3 | ND | [11] |
| D5 | ND | ND | ND |
| α1A | 3.8 | Agonista | [11] |
| α1B | 0.17 | Agonista | [11] |
| α1D | 2.6 | Agonista | [11] |
| α2A | 15 | Agonista | [11] |
| α2B | 17 | Agonista | [11] |
| α2C | 0.59 | Agonista | [11] |
| β1 | 59 | Agonista | [11] |
| β2 | 67 | Agonista | [11] |
| β3 | >10,000 | ND | [11] |
| H1 | 19 | Agonista | [11] |
| H2 | >10,000 | ND | [11] |
| H3 | >10,000 | ND | [11] |
| mACh | 52% at 10 μM | ND | [11] |
| M1 | 67% at 10 μM | ND | [11] |
| M2 | >10,000 | ND | [11] |
| σ | 96% at 10 μM | ND | [11] |
| SERT | 65% at 10 μM | Bloqueador | [11] |
| NET | 0% at 10 μM | Bloqueador | [11] |
| DAT | 90% at 10 μM | Bloquedor | [11] |
| Values are Ki (nM). Cuanto más pequeño es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio. La mayoría o todos los datos corresponden a proteínas clonadas humanas. | |||
El brexpiprazol actúa como agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A y de los receptores de dopamina D2 y D3.[11] Estos agonistas parciales tienen tanto propiedades bloqueantes o inhibitorias así como propiedades estimulantes en el receptor al que se unen. La relación entre la actividad bloqueadora y la actividad estimulante determina una parte de sus efectos clínicos. El brexpiprazol tiene una actividad más bloqueante y menos estimulante sobre los receptores de dopamina que su predecesor, el aripiprazol, lo que puede disminuir el riesgo de agitación e inquietud.[11] Específicamente, en individuos donde el aripiprazol tiene una actividad intrínseca o un efecto agonista en el receptor D2 de más del 60%, el brexpiprazol muestra una actividad intrínseca sobre el mismo receptor de alrededor del 45%. Para el aripiprazol, esto significa una mayor activación del receptor de dopamina a dosis más bajas, alcanzándose el bloqueo del receptor a dosis más altas, mientras que el brexpiprazol tiene el efecto inverso porque un agonista parcial compite con la dopamina.[13][14][15][16][17] El brexpiprazol tiene una gran afinidad por el receptor 5-HT1A, actuando en este caso como un potente antagonista de los receptores 5-HT2A y un potente agonista parcial de los receptores de dopamina D2 con una actividad intrínseca más baja en comparación con el aripiprazol.[4] La caracterización in vivo del brexpiprazol muestra que puede actuar como un agonista casi total del receptor 5-HT1A . Ello puede ser la base de un potencial más bajo que el aripiprazol de causar trastornos relacionados con el movimiento emergentes al tratamiento, como la acatisia, debido a la liberación de dopamina corriente abajo que se desencadena por el agonismo del receptor 5-HT1A. También es un antagonista de los receptores de serotonina 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT7, lo que puede contribuir al efecto antidepresivo. También se une y bloquea los receptores adrenérgicos α1A, α1B, α1D y α2C.[11] El fármaco tiene afinidad insignificante por los receptores muscarínicos de acetilcolina y, por lo tanto, no tiene efectos anticolinérgicos.[11] Aunque el brexpiprazol tiene menos afinidad por los receptores de histamina H1 en comparación con Aripiprazol, se puede observar aumento de peso en algunos pacientes.[18]
Historia
Ensayos clínicos
El brexpiprazol se encontraba en ensayos clínicos para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor, el TDAH en adultos, el trastorno bipolar,[19] y la esquizofrenia.[20]
Depresión mayor
Fase II
El estudio de fase II, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizó a 429 pacientes adultos con MDD con antecedentes de una respuesta inadecuada de uno o tres tratamientos antidepresivos aprobados para su sintomatología actual. El estudio fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de brexpiprazol como tratamiento adyuvante al tratamiento antidepresivo estándar. Los antidepresivos incluidos en el estudio fueron desvenlafaxina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina y venlafaxina.
Fase III
Un estudio de fase III estaba en la etapa de reclutamiento: Estudio de la seguridad y eficacia de dos dosis fijas de OPC-34712 como terapia adyuvante en el tratamiento de adultos con trastorno depresivo mayor (ensayo Polaris).[21] Su objetivo fue comparar el efecto del brexpiprazol con el efecto del placebo (una sustancia inactiva) como tratamiento adicional a un tratamiento antidepresivo aprobado por la FDA estadounidense asignado en pacientes con trastorno depresivo mayor con respuesta incompleta a un ensayo prospectivo del mismo tratamiento antidrpresivo aprobado por la FDA. La inscripción estimada fue de 1250 voluntarios.
TDAH
- Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad (STEP-A)
Esquizofrenia
Fase I
- Ensayo para evaluar los efectos de OPC-34712 (brexpiprazol) en QT/QTc en sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo[22]
Fase II
- Ensayo de búsqueda de dosis de OPC-34712 en pacientes con esquizofrenia
Fase III
Cultura y sociedad
Estado legal
En enero de 2018 el brexpiprazol fue aprobado para el manejo de la esquizofrenia en Japón.[25]
Economía
En noviembre de 2011, Otsuka Pharmaceutical y Lundbeck anunciaron una alianza global.[26] Lundbeck le dio a Otsuka un pago inicial de $ 200 millones, y el acuerdo incluye pagos de desarrollo, regulatorios y de ventas, por un total potencial de $1.8 mil millones. Específicamente para el producto OPC-34712, Lundbeck obtendrá el 50% de las ventas netas en Europa y Canadá y el 45% de las ventas netas en EE. UU. provenientes de Otsuka.
