Siempre que se vaya a administrar un medicamento de forma continuada durante al menos seis meses, debe de hacerse ensayos de carcinogenicidad, aunque también suelen ser necesarios si se va a administrar de forma intermitente para el tratamiento de enfermedades crónicas o recurrentes ( rinitis alérgica, depresión, ansiedad, etc). Estos ensayos se recomienda hacerlos con ratas en general, salvo que haya clara evidencia de que una determinada especie favorezca el estudio.
Tienen como objetivo final evaluar el efecto cancerígeno, los métodos disponibles hoy día son bastante limitados (Tabla 2). Primero hay que hacer la búsqueda de dosis para el estudio de carcinogenicidad. El estudio debe asegurar que los niveles de dosis utilizados, excedan la exposición terapéutica máxima para los humanos. normalmente estos estudios se realizan utilizando la dosis máxima tolerada (DMT), que se elige de los datos obtenidos de los estudios de toxicidad de tres meses. A partir de las guías ICH, la búsqueda de la dosis debe basarse en criterios farmacodinámicos, de toxicidad, farmacocinéticos, saturación de absorción o dosis máxima factible. La dosis límite para estos estudios no debe exceder los 1500mg/kg/día.[4]
Los ensayos de carcinogenicidad, se agrupan en tres tipos de metodología:
Se mide la capacidad de un compuesto químico para transformar una célula “normal” en una célula tumoral. Se han descrito distintos ensayos que utilizan líneas celulares diversas, generalmente derivadas de ratón o hámster, en las que la transformación se detecta mediante cambios en su morfología celular. Este tipo de ensayos ha demostrado capacidad para detectar carcinógenos no genotóxicos.
Entre los inconvenientes se encuentra el hecho de que el metabolismo de las células en cultivo no es el mismo que el metabolismo in vivo, las fases de bioactivación y destoxificación pueden estar ausentes en esos sistemas.
Por otra parte, los datos disponibles sobre los efectos de compuestos cancerígenos en estos sistemas son muy inferiores con respecto de los ensayos de mutagenicidad y genotoxicidad, y de carcinogénesis en animales por lo que las conclusiones que se pueden extraer son bastante limitadas.
Únicamente disponemos de ensayos de carcinogénesis en roedores, alguno de ellos son
la inducción de tumores de piel en ratón, de tumores de mama en ratas Sprague-Dawley, o de tumores de pulmón en algunas estirpes de ratón.
El ensayo clásico de carcinogénesis es de dos años en roedores, que en la práctica transcurre durante toda la vida de los animales y que por lo tanto resulta complicado y costoso.
Este ensayo se realiza administrando de modo crónico a los animales un compuesto a la máxima dosis tolerada (MDT); es decir, a una dosis alta que produce efectos tóxicos sin comprometer la vida de los animales, evaluando la incidencia de tumores en todos los lugares posibles. En los últimos años, este ensayo ha recibido numerosas críticas debido a la dificultad de extrapolar sus resultados al ser humano.
Se ignora si el modelo de roedor es un modelo representativo de la carcinogénesis humana.
No se comprueba si existe una relación lineal, o de otro tipo, dosis respuesta, por lo que la deducción de lo que ocurre a dosis bajas, sin conocer la forma de la curva es totalmente incierta.
No se tienen en cuenta los efectos sinérgicos de otros compuestos químicos
No se tienen en cuenta los efectos protectores del organismo (destoxificación metabólica, reparación del ADN, etc.), ya que estos están probablemente saturados a dosis tan altas.
Las dosis altas pueden dar lugar a una proliferación celular regenerativo del tejido.
Todas las sustancias que han demostrado una actividad carcinogénica en el hombre, salvo escasísimas excepciones, son también positivas en los ensayos con roedores.
Aunque muchos compuestos químicos son carcinógenos en animales y no en el hombre, muchos de los carcinógenos humanos se han descubierto a parir de los ensayos en animales, como, por ejemplo, aflatoxina, dietilestilbestrol o cloruro de vinilo
Constituyen la única herramienta para detectar los compuestos cancerígenos humanos y son muy importantes para los estudios de evaluación de riesgo para la población humana. No obstante, la realización de estudios epidemiológicos de calidad científica resulta muy complicada por diversas razones:
La dificultad de medir la exposición externa e interna a un determinado agente químico, la imposibilidad de controlar la exposición simultánea a otros compuestos químicos o la influencia de factores ambientales o fisiológicos y el largo de período de latencia que puede transcurrir entre la primera exposición y el desarrollo de la enfermedad.[3]
Tabla 2: Características de los métodos de evaluación de carcinogenicidad según la CEE
| CARACTERÍSTICAS |
CEE |
|---|
| Deben realizarse para
fármacos |
1. Análogos químicos de cancerígenos conocidos
2. Que produzcan cambios sospechosos en los estudios de toxicidad de dosis repetidas, de mutagénesis, o de cancerogénesis a corto plazo, que así lo aconsejen
3. Posible: que deban utilizarse durante períodos prolongados meses, de manera continuada o intermitente
4. Que causen dudas sobre algún aspecto específico de su actividad biológica |
| Estudios preliminares |
No requeridos |
| Especies |
Dos sensibles a cancerígenos, de metabolismo similar al hombre |
| Número de animales |
Ratones, ratas y hámsteres: 50 por sexo y nivel de dosis (grupo control con vehículo) |
| Vía de administración |
Si es posible, la prevista en el hombre. Evidencia de absorción |
| Duración |
Rata: 24 meses (máx. 30 meses)
Ratón o hámster; 18 meses (máx. 24 meses) o hasta supervivencia |
| Niveles de dosis |
Tres normalmente
La máxima, producción de por ej. 10 % pérdida de peso y que produzca la mínima toxicidad en los órganos.
La mínima, de dos a tres veces la dosis terapéutica máxima en humanos. Fármacos poco tóxicos: dosis máxima puede ser 100 veces la clínica |
| Estabulación animales |
Especificación de dieta |
