Ruiz fue firmado por los Philadelphia Phillies en 1998 como agente libre, y debutó en las Grandes Ligas el 6 de mayo de 2006.
En el 2007 se convirtió en el receptor titular de los Phillies, año donde conectó 97 hits e impulsó 54 carreras.
Fue el jugador más valioso del tercer juego de la Serie Mundial de 2008 entre los Phillies y los Tampa Bay Rays, donde conectó un "Home run" e impulsó la carrera ganadora en la novena entrada. El equipo quedó campeón y Ruiz ganó su primer anillo de Serie Mundial.
En el 2009 impuso una marca personal con nueve jonrones conectados. Su desempeño en la postemporada de ese año fue muy bueno: bateó para .308 de promedio con tres carreras impulsadas en cuatro juegos frente a los Colorado Rockies en la Serie Divisional, registró promedio de .385 con un jonrón y cuatro impulsadas frente a Los Angeles Dodgers en la Serie de Campeonato, y bateó para .333 en la Serie Mundial de 2009 frente a los New York Yankees, quienes resultaron ganadores de la misma.
En enero de 2010, Ruiz recibió una extensión de su contrato con los Phillies por tres temporadas y 8,85 millones de dólares. En la temporada 2010 bateó para .302 en 121 encuentros, con ocho jonrones y 53 carreras impulsadas, ayudando a su equipo a ganar la División Este de la Liga Nacional por cuarto año consecutivo.
En 2011 bateó para .283 con seis jonrones y 40 carreras impulsadas.
En la temporada 2012 disfrutó de la mejor campaña de su carrera al imponer marcas personales con 121 hits, 32 dobles, 16 jonrones, 68 empujadas, 56 anotadas y promedio de bateo de .325 en 114 partidos. Fue invitado por primera vez al Juego de Estrellas.[1]
El 27 de noviembre de 2012, Ruiz fue suspendido por las Grandes Ligas debido al consumo de Adderall, una sustancia prohibida por la liga en 2006.[2][3] Sin embargo, Ruiz obtuvo permiso para utilizar el medicamento como tratamiento para el trastorno de déficit de atención.
En 92 partidos disputados en 2013, sus registros ofensivos cayeron drásticamente: 5 jonrones, 37 carreras impulsadas, promedio de bateo de .268 y un bajo porcentaje de embasarse de .320.
El 25 de julio de 2015, Ruiz se convirtió en el segundo receptor en la historia de las Grandes Ligas, y el primero en la Liga Nacional, en recibir cuatro juegos sin hits ni carreras, cuando su compañero Cole Hamels lo consiguió ante los Cachorros de Chicago.[4]
El 25 de agosto de 2016, fue transferido a los Dodgers de Los Angeles a cambio de A. J. Ellis, Tommy Bergjans y un jugador a ser nombrado posteriormente.[5] Se desempeñó como el suplente de Yasmani Grandal y registró promedio de .278 en 14 juegos.
Al finalizar la temporada 2016, Ruiz fue transferido a los Marineros de Seattle a cambio del lanzador Vidal Nuño.[6]
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