En 1542 llegó a Goa, Francisco Javier que había sido uno de los cofundadores de la Compañía de Jesús junto con San Ignacio de Loyola. Francisco Javier había sido autorizado por Juan III de Portugal a pasar a sus posesiones de la India con ánimo misionero que serviría para la expansión de la Compañía en Asia.
Una vez en Goa a Francisco Javier y sus compañeros les fue asignada el seminario de Santa Fe, fundado en 1541 en la ciudad como institución dedicada a la formación de misioneros por iniciativa de un grupo de laicos ayudados por los sacerdotes Diogo da Borba y Miguel Vaz. En enero de 1547 era rector del colegio, Francisco Javier.[2]
Esta experiencia llevó a la fundación del colegio de San Pablo en 1548 a partir del seminario de Santa Fe. Este colegio era ya una institución parte de la Compañía de Jesús.El colegio albergó la primera imprenta de la India desde 1556 y en él se imprimiría la primera obra en esa región, el 10 de abril de ese año, una edición de Colóquios dos simples e drogas he cousas medicinais da Índia de García Orta, a cargo de João de Endem.
La ubicación inicial del colegio fue abandonada tras el estallido de la epidemia de peste de 1578, trasladándose a otro lugar, en el que a día de hoy se conservan su templo y edificios.
Entre los alumnos del colegio destacan Miguel de Carvalho, que después se unió a la Compañía siendo misionero y muriendo martirizado en el Japón; o Jose Vaz, después miembro de la Congregación del Oratorio y misionero conocido como el Apóstol de Ceilán.
El fin del colegio se produjo con la expulsión de los jesuitas de Portugal y sus señoríos en 1759.