Cresta mitocondrial
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IMM = membrana interna como línea azul.
IBM = membrana interna limitante.
Esquema de corte de mitocondria, vista con ME.
Las crestas mitocondriales son los repliegues internos de la membrana interna de una mitocondria, que definen micro-compartimientos que se proyectan en el interior de la matriz mitocondrial. Las mismas contienen incrustadas numerosas proteínas, incluida la ATP sintasa y diversas variedades de citocromos. Este arreglo geométrico asegura una gran superficie disponible para que se produzcan reacciones químicas dentro de la cresta. Ello posibilita que tenga lugar la respiración aeróbica que utiliza oxígeno.
Morfología
La cresta mitocondrial y la membrana limitante interna (IBM), se consideran como dos sectores, ya que poseen componentes lipídicos, proteicos y funciones diferenciados.[1]
Análisis de imagen basado en deep learning (DL), a partir de Microscopía de barrido de haz de iones enfocado (FIB-SEM).
Para su estudio se describen la membrana interna límite (IBM del inglés “Inner Boundary Membrane”), que se dispone más o menos paralela a la membrana mitocondrial externa, y la membrana que forma las crestas mitocondriales, dispuesta en invaginaciones que se alejan de la membrana mitocondrial externa, internándose hacia la matriz mitocondrial. Ambas regiones de la membrana interna: la IBM y las crestas mitocondriales, tienen componentes lipídicos, proteicos y funciones, diferenciados.[2]
Microscopía óptica
Con la técnica clásica de MO se estudió la morfología estática de los grupos de crestas. La dinámica de las crestas es imposible de observar utilizando microscopios ópticos convencionales, debido a la limitación de resolución de 200 nm por la difracción.[3]
Nanoscopía
La nanoscopía es la superación de la barrera de difracción de los 200 nm.[4][5][6]
Las técnicas de imágenes de "super resolución" ha permitido la visualizción óptica de las crestas mitocondriales.
Microscopía de iluminación estructurada (SIM) 90–120 nm, que es insuficiente para observar la dinámica de una sola cresta.
Localización de moléculas individuales (SML) tiene una resolución espacial alta, pero resolución temporal limitada.
Microscopía de depleción de emisión estimulada (STED) con resoluciones espaciales de ~50 nm y temporales de 1 segundo.
La PALM microscopía de localización fotoactivada (PALM e iPALM "Photoactivated localization microscopy").
STORM.[6][7]
Microscopía electrónica
La ultraestructura de las crestas mitocondriales ha desentrañado los detalles anatomo-funcionales.
Las crestas se pueden clasificar en cuatro clases básicas en su morfología: "lamelar", "tubular", "mixta" y "transicional".
El asterisco (*) marca una ventana (fenestración) de las que comunican dos sectores de la matriz.
Las uniones con la membrana interna o "cristae junction" o CJ, se incluyen en círculos verdes.
Las "lamelares" son crestas que aparecen en cortes tomográficos como pares de líneas paralelas rectas o suavemente curvadas espaciadas aproximadamente 20 nanómetros (nm).[8]
Las "tubulares" son crestas con vistas transversales y longitudinales de tubos curvos irregularmente empaquetados, de 50-90 nm de diámetro.[8]
La hendidura o unión de la cresta ("crista junction" en inglés CJ) es la región en la que se unen ambas estructuras de la membrana interna. En esta región de la membrana se localizan proteínas específicas y forman una especie de cuello de botella que resultaría en la selección de las moléculas o iones que pasan hacia el interior de la cresta mitocondrial desde el espacio intermembrana.[1]
Formación de las crestas
La formación de las crestas mitocondriales implica la curvatura de la membrana interna mitocondrial en zonas específicas, tanto en la base (“crista junction" CJ) como en el extremo y en los bordes. En esta curvatura participan proteínas (como la ATP sintasa) y lípidos (como la cardiolipina y la fosfatidiletanolamina).
La membrana de la cresta contiene principalmente fosfolípidos, mientras que solo se encuentran trazas de esteroles y esfingolípidos, con un alto contenido de cardiolipina. La fosfatidilcolina (PC) y la fosfatidiletanolamina (PE) son los fosfolípidos más abundantes en la membrana interna, y comprenden aproximadamente 75 % de lípidos totales.[9]
La cardiolipina (CL) es la molécula lipídica característica de la membrana interna, representa aproximadamente el 15-20 % de la masa total de fosfolípidos. La composición lipídica de la membrana está estrechamente regulada y es crucial para la organización y dinámica de las crestas. La CL facilita la curvatura de la membrana, tanto en la punta de la cresta, donde se encuentra la ATP sintasa, como en su base (“junction” CJ).[10]
Cada cresta mitocondrial actúa como una unidad relativamente autónoma, desde el punto de vista electroquímico.[1] Así, el potencial de membrana no es homogéneo a lo largo de toda la membrana interna mitocondrial.[11]
Para la formación de una cresta mitocondrial se requieren varios pasos, entre los que podemos destacar:
- La formación de dímeros de ATP sintasa, que se localizará en la punta y en el borde de la cresta.
- La inclusión de cardiolipina asociada a la ATP sintasa y a la base de la cresta (“crista junction” CJ).
- La formación del complejo de proteínas conocido como MICOS (“Mitocondrial Contact site Organizing System”).[12]
- La remodelación de la membrana interna mitocondrial por la GTPasa Mgm1/OPA1, proteína relacionada con la dinamina. La estructura de la membrana interna mitocondrial, y especialmente la de las crestas mitocondriales, no es estática. Por el contrario, se produce una remodelación de las crestas dependiendo de la intensidad de la actividad mitocondrial. Cuando la mitocondria es más activa en la producción de energía aumenta también el volumen contenido en las mitocondrias. Esto se conoce de antiguo[13] y pone de manifiesto la respuesta de las mitocondrias a las condiciones del entorno.[14]
Los fallos en la remodelación de las crestas mitocondriales conducen a diversas patologías, como ciertos tipos de atrofia óptica.[15][16]
Una de las funciones características de las crestas mitocondriales es la fosforilación oxidativa, de manera que las proteínas que forman la cadena respiratoria se encuentran preferentemente en las zonas aplanadas de la membrana de las crestas y la ATP sintasa se encuentran preferentemente en los extremos y bordes más curvados de estas crestas. La ATP sintasa forma dímeros que facilitan la curvatura de la membrana.[17][18]
La disposición de la base de las crestas cristae junction (CJ), que supone un estrechamiento a modo de cuello de botella, y las proteínas que contiene, impiden la libre difusión de moléculas y de iones entre la cresta mitocondrial y el espacio intermembrana . Esto permite que el potencial de membrana y el gradiente de pH sean mayores en la membrana de las crestas que en el resto de la membrana interna mitocondrial, y eso facilitaría la síntesis de ATP.
Fisiología
Las crestas mitocondriales son "compartimentos bioenergéticos dinámicos" cuya forma cambia frente a diferentes condiciones fisiológicas de la célula. Las crestas son el lugar donde se realiza la fosforilación oxidativa (OXPHOS).
El área de superficie de la membrana interna (IMM) que tiene una célula, es mayor cuanto mayores sean sus requerimientos energéticos. Las membranas de las crestas tienen una superficie de 1,5 a 2 veces mayor que la IBM.[19] En los cardiomiocitos, el área de superficie de la membrana interna es más de 10 veces mayor que aquella de la membrana externa (OMM).[20]
El empaquetamiento de las crestas se hace máximo en las células del tejido donde la demanda de energía es mayor.[20]
Existe relación entre la forma de las crestas y la función de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), la morfología de la membrana modula la organización y la función del sistema OXPHOS, con un impacto directo en el metabolismo celular.
Se almacenan en este compartimento 94 % del complejo III y la ATP sintasa y aproximadamente el 85 % del citocromo c total, .
El sistema OXPHOS comprende complejos proteicos que acoplan la oxidación de equivalentes reductores (NADH y FADH₂) al bombeo de protones a través de la membrana interna, generando un gradiente electroquímico de protones que la ATP sintasa utiliza para sintetizar ATP.
[21]
Que el potencial de membrana y el gradiente de pH sean mayores en la membrana de las crestas, que en el resto de la membrana interna mitocondrial, facilita la síntesis de ATP.
Las crestas también experimentan ciclos continuos de remodelación de la membrana en condiciones fisiológicas.[9]
La dinámica de las crestas y los cambios locales en el potencial de membrana mitocondrial a nivel de crestas individuales, tendrán consecuencias importantes para las funciones mitocondriales, como la fosforilación oxidativa, la termogénesis, la homeostasis del Ca 2+ y la apoptosis. [22]
Cadena de transporte de electrones de la cresta
El NADH es oxidado por una enzima produciendo los iones NAD+, H+, y electrones. El FADH2 también se oxida produciendo iones H+, electrones y FAD. Dado que estos electrones se desplazan por la cadena de transporte de electrones en la membrana interna, la energía es gradualmente liberada y utilizada para bombear los iones de hidrógeno de los fragmentos de NADH y FADH2 hacia la zona entre la membrana interna y la membrana externa (denominado espacio intermembrana), creando un gradiente electroquímico. Este gradiente electroquímico crea energía potencial en la membrana mitocondrial interna, que es denominada fuerza motora protón. El resultado es que se produce la quimiosmosis, generándose ATP a partir del ADP y el grupo fosfato cuando la ATP sintasa toma la energía potencial del gradiente de concentración formado por los iones de H+. Los iones H+ pasan de forma pasiva por la matriz mitocondrial por la ATP sintasa, y posteriormente ayudan a reformar H2O.
La cadena de transporte de electrones requiere de un suministro constante de electrones para poder funcionar correctamente y generar ATP. Sin embargo los electrones que han ingresado en la cadena de transporte de electrones si no existiera algún mecanismo apropiado se apilarían al final, para ello los electrones son finalmente aceptados por el oxígeno (O2), que se combina con algunos de los iones hidrógeno de la matriz mitocondrial mediante la ATP sintasa y los electrones que han viajado por la cadena de transporte de electrones. El resultado es que se forman dos moléculas de agua (H2O) por cada molécula de oxígeno. Al aceptar los electrones, el oxígeno permite que la cadena de transporte de electrones continúe funcionando.
La transferencia de los electrones de cada molécula de NADH a lo largo de la cadena puede contribuir a la formación un total de 3 ATPs a partir de ADPs y grupos de fosfatos, mientras que cada molécula de FADH2 puede contribuir a un total 2 ATPs. Por lo tanto, las 10 moléculas NADH (de la glicólisis y el ciclo de Krebs) y las 2 moléculas FADH2 pueden contribuir a la formación de un total de 34 ATPs a partir de esta cadena de transporte de electrones durante la respiración aeróbica. Esto significa que, junto con el ciclo Krebs y la glicólisis, la eficiencia de la cadena de transporte de electrones es aproximadamente 65%, comparada con la eficiencia del 3.5% de solo la glicólosis.
