Deficiencia de complemento

La causa principal de estas inmunodeficiencias es genética,^[2] aunque en un porcentaje de casos es adquirible después de una infección. Son, generalmente de herencia autosómica recesiva (como excepciones, la ausencia de properdina puede estar ligada al sexo, y algunos déficits del C1 inhibidor son de herencia autosómica dominante).

• Deficiencia de properdina, ligado al cromosoma X causa también una mayor susceptibilidad a infecciones por N. meningitidis.
• Deficiencia de C1-inhibidor causa el llamado angioedema hereditario, que cursa con C4 bajo y C1 normal.

Puede ocurrir en casos de infecciones óseas (osteomielitis), infecciones del endocardio (endocarditis). El lupus eritematoso sistémico está asociado a niveles bajos de C3 y C4.

En el sistema del complemento pueden fallar múltiples proteínas, tanto de la vía clásica, como de la vía de las lectinas, alternativa o terminal, al igual que pueden fallar los receptores o los reguladores de este sistema.

	HERENCIA CROMOSOMA	FUNCIÓN ALTERADA	DIAGNÓSTICO	ENFERMEDADES ASOCIADAS	OTRAS
C1q	AR, Cromosoma 1	Activación del complemento, opsonización, quimiotaxis, eliminación de células apoptóticas.	CH50[1] y C1 funcional disminuido AP50[2] normal	Lupus eritematoso sistémico (LES), rash cutáneo, glomérulonefritis, infecciones por piógenos.	Edad prepuberal. Muy rara.
C1r C1s	AR Cromosoma 12	Opsonización	CH50 y C1 funcional disminuido AP50 normal	LES, infecciones bactericidas, glomerulonefritis, procesos autoinmunes complejos	Muy rara
C2	AR Cromosoma 6	Opsonización, quimiotaxis, Vía Alternativa intacta pero más lenta	CH50 bajo AP50 normal	LES, infecciones por bacterias encapsuladas, artritis, glomerulonefritis, eritema malar, rash discoide, vasculitis, afectación SNC	Infancia. La 2ª más frecuente. Muerte por Ateroesclerosis prematura o infección.
C3	AR Cromosoma 19	Todas las vías	Alteración genética o disminución del mRNA sin mutación CH50 y AP50 muy bajo, 0.	Neumonía, meningitis, osteomielitis producida por Neumococo, Neisseria, Influenzae	Aparece en la infancia.
C4	AR Cromosoma 6	Vía alternativa más lenta y efectos del complemento disminuidos	CH50 bajo AP50 normal	LES, Nefropatía, púrpura de Henoch Schönlein, hepatitis crónica, esclerodermia, panencefalitis, y diabetes mellitus tipo 1 C4a: LES C4b: bacteriemia	Aparición temprana

Tabla 1 - Enfermedades por deficiencia de componentes de la vía clásica.

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[1] Capacidad hemolítica de la vía clásica.

[2] Capacidad hemolítica de la vía alternativa.

• C2: Hay 5 mutaciones responsables de disminución de la eficiencia y respuesta del sistema inmune. Una de las más comunes elimina 28 nucleótidos de DNA. Al estar afectado el gen, no se puede formar la convertasa de C3 y, al final, enlentece el sistema.
• C3: Se han encontrado 17 mutaciones distintas que causan problemas en C3.

	HERENCIA Y CROMOSOMA	FUNCIÓN ALTERADA	ENFERMEDADES ASOCIADAS
FICOLINA	AR Cromosoma 1	Ausencia de activación por ficolina	Infecciones respiratorias
MBL	A CODOMINANTE Cromosoma 10	Ausencia de activación por manosa	Niños: Infecciones cutáneas, gastroenteritis, meningitis, Adultos: infecciones por bacterias encapsuladas. LES Infecciones por Neisseria
MASP1	AR	Activación deficiente de la vía de las lectinas, migración celular	Infecciones Síndrome 3MC (Síndrome óculo-esquelético-abdominal)
MASP2	AR Cromosoma 1	Activación deficiente de la vía de las lectinas	Infecciones piógenas, enfermedad inflamatoria pulmonar, autoinmunidad

Tabla 2 - Enfermedades por deficiencia de fragmentos de la vía de las lectinas.

	HERENCIA Y CROMOSOMA	FUNCIÓN ALTERADA	DIAGNÓSTICO	ENFERMEDADES ASOCIADAS
FACTOR B	AR Cromosoma 6	Activación de la vía alternativa	CH50 normal AP50 próximo a 0	Síndrome urémico hemolítico atípico
FACTOR D	AR Cromosoma 19	Activación de la vía alternativa, opsonización	CH50 normal AP50 próximo a 0	Infecciones por Neisseria, E. Coli, neumococo y sinopulmonares, meningitis.
PROPERDINA (FACTOR P)	Ligado a X	Activación de la vía alternativa	CH50 normal AP50 bajo	LES Infecciones por meningococo. Otitis media y neumonía

Tabla 3 - Enfermedades asociadas a deficiencias de factores de la vía alternativa.

	HERENCIA Y CROMOSOMA	FUNCIÓN ALTERADA	DIAGNÓSTICO	ENFERMEDADES ASOCIADAS
C5 C6 C7 C8 C9	AR Cromosoma 5 (C6, C7, C9) Cromosoma 9 (C5, C8)	Formación del MAC	CH50, AP50 bajo, próximo a 0	Infecciones por Neisseria Meningitis y Gonorrhoeae

Tabla 4 - Enfermedades asociadas a los factores de la vía lítica. Aclaración: No se han dado casos de un déficit completo de los factores, pero sí de cada uno de ellos por separado. Al tener la misma vía de acción, alteran la misma función, y, por tanto, tienen las mismas enfermedades asociadas,

	HERENCIA Y CROMOSOMA	FUNCION AFECTADA	DIAGNOSTICO	ENFERMEDADES
FACTOR H	AR Cromosoma 1	Activación de C3bBb	C3, CH50, AP50 bajo	Infecciones por Neisseria, infecciones piógenas, Síndrome urémico hemolítico, preeclampsia, glomerulonefritis
FACTOR I	AR Cromosoma 4	Opsonización, quimiotaxis, actividad bactericida. Activación espontánea de la vía alternativa con consumo de C3	C3, CH50, AP50 bajo	Infecciones por Neisseria, Síndrome urémico hemolítico, preeclampsia, glomerulonefritis
C1 INHIBIDOR	Hereditario (AD) o adquirido Cromosoma 11	Activación de complemento y consumo de C4/C2. Activación de sistema de contacto con generación de bradicinina de alto peso molecular	Mutación en SERPING 1. 2–10:100,000	Angioedema hereditario
CD46/MCP	AD Cromosoma 1	Vía alternativa, unión de C3b	Mutación en CD46	Síndrome urémico hemolítico, infecciones, preclamsia
CD55/DAF	No hay estudios Cromosoma 21	Unión de la convertasa C3	Mutación en CD55	Trombosis angiopática
CD59 (PROTECTINA)	AR	Lisis de eritrocitos	Mutación en CD59	Anemia hemolítica, polineuropatía

Tabla 5 - Enfermedades asociadas a déficit de reguladores. Elaboración propia a partir de varias fuentes.

	HERENCIA Y CROMOSOMA	FUNCION AFECTADA	ENFERMEDADES
CR3	AR Cromosoma 21 y 16	Adherencia, quimiotaxis, endocitosis, citotoxicidad T/NK	Retraso en caída del cordón, úlceras en piel, periodontitis, leucocitosis
CR1	Adquirida	Aclaramiento de Inmunocomplejos	Enfermedad medida por inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo)
CR2 (CD21)	AR	Activación de Linfocitos B	Diarrea crónica, Infección de vías respiratorias, Esplenomegalia
C5aR	No se han hecho estudios	Respuesta inflamatoria y presentación antigénica

Tabla 6 - Enfermedades asociadas a receptores del complemento. Elaboración propia a partir de varias fuentes

El tratamiento del angioedema hereditario debe permitir un control de los episodios e incrementar los niveles/función de C1-INH. En ausencia de enfermedad asociada, los tratamientos empleados para las formas hereditarias de angioedema pueden ser beneficiosos. Tres tipos de tratamiento: Profilaxis a largo plazo de las crisis de AE, dolor abdominal y edema de laringe y glotis; profilaxis del edema de laringe previo a cirugía electiva, a corto plazo; y tratamiento de los ataques agudos de edema de laringe, abdominal y cutáneo.

• Sintomático: Ataques agudos laríngeos, abdominales y cutáneos moderados o severos. Concentrado plasmático de C1 inhibidor intravenoso o acetato de icatibant 30mg subcutáneo (no debe utilizarse en pacientes con cardiopatía isquémica activa o ictus isquémico en las 2 semanas previas), y si no remite administrar a la hora una dosis extra del concentrado (Berinert o Cinryze). Se aconseja que el tratamiento sea lo más precoz posible y en caso de no disponibilidad de estos productos es posible emplear ácido tranexámico (un antifibrinolítico que mejora la coagulación sanguínea y se usa para evitar el sangrado abundante en la regla) intravenoso o plasma fresco congelado, mucho menos eficaz.
• Preventivo (profilaxis): o  A largo plazo: Andrógenos atenuados (Danazol o Estanozolol) o ácido tranexámico. La dosis es personal. En casos graves sin respuesta a estos medicamentos, puede utilizarse concentrado plasmático de C1 inhibidor intravenoso de forma regular (Cinryze dos veces por semana y ajustando el intervalo según la respuesta). o  A corto plazo: En caso de precisar prodecidimientos médicos o quirúrgicos que impliquen traumatismo en región cervicofacial con riesgo de edema larígeno: intervenciones odontológicas, maxilofaciales, amigdalectomía, broncoscopia y cirugías que requieran intubación. Aumentar la dosis de Danazol o Estanozol desde 6 días antes y hasta 3 días después o administrar el concentrado plasmático de C1 inhibidor entre 1 y 6 horas antes del procedimiento.
• Nuevas terapias: En la actualidad, importantes firmas biofarmacéuticas, mediante tecnología transgénica, están desarrollando nuevos productos para tratar esta enfermedad: o  C1 inhibidor recombinante: la primera fase de los ensayos clínicos ya está finalizada y las dos últimas fases concluirán en el 2003. o  DX88: proteína recombinante, inhibidora de la calicreína. Con ello, se evitaría la producción de bradiquinina, un vasodilatador considerado como el principal mediador de los ataques. El ensayo se encuentra actualmente en fase II. o  Icatibant: compuesto sintético que actúa como un potente antagonista de los receptores B2 de la bradiquinina; virtualmente es tan afín a los receptores como la propia bradiquinina.

El tratamiento del AEH hereditario sin deficiencia del inhibidor de C1 esterasa (antiguamente AEH tipo III) es más difícil, ya que no existe ningún fármaco comercializado. En cuanto a los ataques agudos, existen casos aislados tratados con concentrado plasmático de C1 inhibidor o acetato de icatibant.