Nació en Úbeda (Jaén) en fecha desconocida, siendo primer hijo de Juan de la Cueva, primer señor de la villa y estado de Solera, y de Leonor de San Martín, hija de Rodrigo de San Martín, descendiente de los conquistadores de Úbeda y Baeza, y por ello sobrino de Beltrán de la Cueva, gran privado de Enrique IV de Castilla y primer duque de Alburquerque. Como hijo primogénito, sucedió a su padre en sus señoríos, mayorazgos y patronatos, como la capilla mayor de la iglesia de Santa María de los Reales Alcázares, donde la familia disponía de su enterramiento, o el mayorazgo fundado por su abuelo paterno, Diego Fernández de la Cueva, vizconde de Huelma.
Fue caballero de la Orden de Santiago, y al igual que su padre, regidor de Úbeda y comendador de Bedmar, Albanchez y Canena. Sirvió a los Reyes Católicos, destacando como capitán de caballos en las batallas de la guerra de Granada, participando en la tala de Laujar de Andarax, sirviendo en la rebelión de los musulmanes en las Serranías de Ronda y Villaluenga y hallándose en el combate de Velefique en el año 1501. En 1512 pasó a la conquista del Reino de Navarra, donde estuvo al frente de 300 lanzas, participando activamente en diversos conflictos.
Como señor de la Casa de la Cueva fue el jefe de su bando, eterno enemigo del bando de los Carvajal, a quien correspondía el Señorío de Jódar. Tal fue la rivalidad que ambos bandos se tenían, que en 1520, cuando Luis de la Cueva realizaba el trayecto entre Úbeda y Baeza dentro de una litera, fue atacado por Diego de Carvajal, tercer señor de dicha villa, y cien caballeros de su bando hasta que fue muerto dentro de la litera de una lanzada en la boca, sin que se sepa con exactitud quien fue el autor de la lanzada, si el propio señor o un caballero de nombre Sebastián de Baeza. Una vez enterado el bando de la Cueva de lo sucedido, acudió capitaneado por su hijo Alonso a Jódar y degolló y mató a cuantos encontraron en la villa en señal de venganza por la muerte de don Luis. Además, incendiaron varios puntos de la población, causando más de 2000 muertos, según mantienen las crónicas.