Clayton comenzó su carrera discográfica en 1962, a la edad de 14 años. Primero cantó "Who Can I Count On? (When I Can't Count on You)" a dúo con Bobby Darin, en su álbum You're the reason I'm Living.
En 1963, grabó la primera versión publicada de "The Shoop Shoop Song (It's in His Kiss)", el mismo año en que la versión de Betty Everett alcanzó el Top 10 en el Billboard Hot 100. Al principio de su carrera, Clayton actuó con Ray Charles (como una de las Raelettes). En ese momento, Charles era el único artista que su padre le permitiría ver en una actuación en vivo.
Clayton es mejor conocida por su dueto de 1969 con Mick Jagger en la canción de los Rolling Stones "Gimme Shelter" (aunque en algunos lanzamientos su nombre está mal escrito como "Mary"). Según Jagger, la colaboración ocurrió en parte por casualidad: Jagger dijo que la banda pensó, "sería genial que una mujer viniera a hacer el… coro". Llamaron a Clayton "al azar" en medio de la noche, y ella se presentó al estudio "con rulos" y contribuyó con sus partes en algunas tomas, lo que Jagger comentó que era "bastante asombroso".[3] Clayton grabó sus partes mientras estaba embarazada y, poco después, sufrió un aborto espontáneo. Algunos han atribuido el aborto espontáneo al esfuerzo físico de su actuación durante la grabación.[4] Clayton fue, en realidad, la segunda opción de la banda para el papel; Los Stones le habían pedido a Bonnie Bramlett que cantara la canción, pero el esposo de Bramlett, Delaney, se negó a que actuara con ellos.[5]
Junto con su frecuente pareja Clydie King,[6] Clayton también cantó coros en "Sweet Home Alabama" de Lynyrd Skynyrd.[7]
En 1970, Clayton grabó su propia versión de "Gimme Shelter", y se convirtió en la canción principal de su álbum debut en solitario, lanzado ese año.[8] Su versión en solitario alcanzó el puesto # 73 en las listas de éxitos. Su versión sería la primera de cinco sencillos con su nombre en entrar en el Billboard Hot 100. Ese mismo año, interpretó una versión en vivo de "Lift Every Voice and Sing" para la banda sonora de la película de Robert Altman, Brewster McCloud, y también contribuyó con la voz en la película Performance de Donald Cammell y Nicolas Roeg.
En 1971, coescribió la canción "Sho 'Nuff" sobre su madre.
En 1972, interpretó a la "Acid Queen" original en la primera producción londinense de Tommy de The Who.
En 1973, apareció de manera destacada en "Oh My My" de Ringo Starr, que alcanzó el Top 10 de Billboard al año siguiente.
A mediados de la década de 1970, Clayton cantó en el éxito de R&B de The Blackbyrds "Rock Creek Park", y continuó lanzando álbumes en solitario durante la siguiente década, logrando varios sencillos menores en las listas de R&B.
Su trabajo en bandas sonoras continuó en la década de 1980. Esto incluyó la canción "You're Always There When I Need You", tema principal de la película Get Smart de 1980 The Nude Bomb. También interpretó "Yes" para la banda sonora de Dirty Dancing, que alcanzó el puesto 45 en la Lista Hot 100 de Billboard.
A mediados de la década de 1980, Clayton estaba en el grupo de gospel Brilliance, formado por Della Reese. Los otros miembros eran O.C. Smith, Vermettya Royster y Eric Strom.[9] Lanzaron un álbum en Atlanta International Records en 1986.
En 1987, Clayton coprotagonizó con Ally Sheedy la película Maid to Order. Ese mismo año, Clayton también interpretó al personaje de "Verna Dee Jordan" en la última temporada de Cagney & Lacey.
En 1989, Clayton grabó una versión de "Almost Paradise" con Eric Carmen.
En 1994, Clayton cantó en coros y también el puente de "Man with the Golden Gun", el éxito de Tori Amos, "Cornflake Girl".
En 2006, Clayton proporcionó voz de fondo para el álbum Threes de Sparta, en las canciones "Atlas" y "Translations".
Clayton apareció en el documental 20 Feet from Stardom (2013), que se estrenó en el Festival de Cine de Sundance y ganó el Oscar al mejor documental en la 86.ª entrega de los Premios de la Academia. 20 Feet from Stardom también ganó el premio Grammy 2015 a la mejor película musical, y el premio se entregó a los artistas destacados, además del equipo de producción de la película.
En 2014, Clayton prestó su voz para el álbum Sugar de G. Love & Special Sauce.
En 2015, Clayton apareció en dos pistas del álbum A Head Full of Dreams de Coldplay.
A lo largo de su carrera como cantante de acompañamiento, la voz de Clayton se puede escuchar en temas de Pearl Bailey, Phil Ochs, Burt Bacharach, Tom Jones, Joe Cocker, Linda Ronstadt y Carole King, así como en varias pistas del álbum debut de Neil Young. A menudo se le atribuye haber grabado con Elvis Presley, si bien su nombre no aparece en las los registros de as sesiones de estudio de Elvis.[10]
Clayton ha sido sampleada en varias canciones, entre las que destaca "Watch for the Hook" del rapero Cool Breeze con el grupo musical Goodie Mob y el dúo Outkast.
El 25 de junio de 2019, The New York Times Magazine incluyó a Merry Clayton entre los cientos de artistas cuyo material, según los informes, fue destruido en el incendio de los Estudios Universal de 2008.[11]
