La degeneración de las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal se ha relacionado con el progreso de los déficits de memoria relacionados con el envejecimiento, lo que eventualmente resulta en una disminución de la función colinérgica.[2] La disfunción y pérdida de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas demencias, especialmente en la enfermedad de Alzheimer.[2][3] Hallazgos recientes implican que los déficits cognitivos relacionados con el envejecimiento se deben a deterioros de la función colinérgica y no a la pérdida de células colinérgicas.[2] Esto sugiere que será posible revertir los declives cognitivos, ya que las células no están muertas, sino deteriorándose.
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos.[10][11] La proporción de muertes asociadas con la enfermedad de Alzheimer continúa creciendo rápidamente, aumentando en un 66 % entre 2000 y 2008.[10] La enfermedad de Alzheimer generalmente implica una disminución en la actividad de la colina acetiltransferasa y la acetilcolinesterasa, así como una disminución en la liberación de acetilcolina.[3][11] La investigación del sistema colinérgico puede proporcionar la clave para tratar y revertir esta devastadora enfermedad.
Aunque se ha observado degeneración de las células colinérgicas del prosencéfalo basal en muchas otras demencias, el Alzheimer tiene dos características histológicas distintivas: placas de beta amiloide y ovillos neurofibrilares .[2] Las placas de beta amiloide son fibrillas de alto peso molecular y son los principales componentes del cerebro senil de la enfermedad de Alzheimer.[3][12] Parece haber una gran patología microvascular intrínseca del cerebro en estos casos, lo que sugiere un vínculo entre la producción de beta amiloide, las alteraciones en la función cerebrovascular y los déficits colinérgicos del prosencéfalo basal en la EA.[2] Parece que el beta amiloide (1-42) media su acción citotóxica al afectar proteínas clave que desempeñan un papel en la inducción de la apoptosis.[2] También hay evidencia que muestra que las proteínas beta amiloide en realidad se unen a las neuronas colinérgicas e inhiben físicamente la actividad de ChAT en cultivos tratados con oligómeros de beta amiloide.[13] Las otras características histológicas, los ovillos neurofibrilares, son las inclusiones intracelulares formadas por agregados de proteína tau hiperfosforilada. Esto se encuentra solo en poblaciones seleccionadas de pacientes con Alzheimer. Esta proteína tau tiene una patología específica, y se ha encontrado tanto en pacientes con deterioro cognitivo leve (precursor del alzhéimer) como en el propio alzhéimer. Los ovillos neurofibrilares parecen aumentar dentro del complejo colinérgico delprosencéfalo basal con la vejez y a un ritmo más acelerado en pacientes con Alzheimer.[2]
La "hipótesis colinérgica" es una patología bien establecida de la implicación de las neuronas colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer debido a su papel en la memoria. Una investigación realizada en 2007 determinó por qué las neuronas colinérgicas se volvían más vulnerables a la formación de placas beta amiloides. Existe una vía tanto para la maduración como para la degradación del factor de crecimiento nervioso, que hace que las neuronas colinérgicas se vuelvan vulnerables.[7] Las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal dependen en gran medida del suministro interno constante de factor de crecimiento nervioso durante toda la vida. Si el suministro de factor de crecimiento nervioso se interrumpe, podría empezar a producirse atrofia colinérgica en estas neuronas y cambiar su fenotipo. Este suministro podría interrumpirse si se produce un fallo en la cascada de proteasas y el precursor proFCN no puede convertirse en factor de crecimiento nervioso. Esto se debe a un aumento de la actividad de la metaloproteinasa-9 de la matriz, que aumenta la degradación del factor de crecimiento nervioso y reduce su producción. Este doble fracaso de la estimulación del factor de crecimiento nervioso conduce a la atrofia progresiva de las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal, lo que a su vez contribuye a los descensos del aprendizaje y la memoria relacionados con el Alzheimer.[7]
La mayoría de los estudios sobre el Alzheimer han utilizado como modelo de la enfermedad cerebros de ratones o ratas con acumulación de placa beta amiloide. En 2013, el Dr. Su-Chun Zhang y su equipo de investigación obtuvieron neuronas colinérgicas a partir de células madre neuroepiteliales en un entorno de laboratorio, lo que facilitó el ensayo de posibles tratamientos sin necesidad de utilizar animales vivos.[14]
Entre los tratamientos potenciales para el Alzheimer se incluye el uso de memantina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA de afinidad moderada que bloquea preferentemente la actividad excesiva del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) sin alterar la actividad normal. Este tratamiento se basa en la teoría de que los trastornos neuronales degenerativos cursan con procesos excitotóxicos debidos a la sobreestimulación inapropiada del receptor NMDA.[3] En un modelo de rata, el tratamiento con memantina administrado de forma preventiva a ciertas ratas antes de la lesión por beta-amiloide (1-42) redujo significativamente la pérdida de fibras colinérgicas. El tratamiento con memantina revirtió los déficits de atención y aprendizaje en ratas afectadas por beta-amiloide (1-42). Estos datos indican la capacidad de memantina para rescatar las fibras colinérgicas neocorticales (procedentes de las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal) de los efectos neurotóxicos de los oligómeros de Beta amiloide (1-42). También hay que señalar que la memantina es capaz de inhibir la truncación de la glucógeno sintasa quinasa-3 (desencadenada por la calpaína activada), que se cree que desempeña un papel clave en la patogénesis del Alzheimer, afectando a la fosforilación de tau (el segundo sello histológico).[3] Otro tratamiento consiste en el uso de colina acetiltransferasa exógena como suplemento en las neuronas colinérgicas. Las neuronas colinérgicas tienen una actividad de la colina acetiltransferasa y la acetilcolina significativamente reducida, lo que se correlaciona con la gravedad de la demencia o los trastornos cognitivos.[12] El problema de esta terapia es que la acetiltransferasa de colina está bloqueada en gran medida por la barrera hematoencefálica. La PTD-ChAT es una proteína de fusión formada por el dominio de transducción de proteínas y la colina acetiltransferasa; puede atravesar la barrera hematoencefálica y las membranas celulares. Regula los niveles de acetilcolina en el cerebro, curando a los ratones tratados con PTD-ChAT de sus déficits cognitivos y de memoria.[12]
Las neuronas colinérgicas tienen efecto sobre otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y el síndrome de Down.[2][3][15] Al igual que con el Alzheimer, la degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y la disminución del neurotransmisor acetilcolina tienen un efecto drástico en la función conductual y cognitiva.[2]
