Núcleo supraquiasmático

El núcleo supraquiasmático (SCN en inglés) fue implicado por primera vez como reloj maestro en 1972, de forma independiente por Robert Moore y Victor Eichler, y Fred Stephan e Irving Zucker.

En 1980 se estableció que las células del SCN no eran una población homogénea. Las tinciones de Nissl y plata, las impregnaciones de Golgi y la microscopía electrónica del SCN de rata, revelaron dos subdivisiones predominantes: las células en la parte dorsomedial del núcleo eran más pequeñas y estaban más compactas que las de la parte ventrolateral.^[2] Un núcleo supraquiasmático en ratas se estima que tiene un volumen de alrededor de 0,068 mm³ y contiene cerca de 8.000 neuronas.^[3]

En 1990 los cultivos de cortes "organotípicos" in vitro, perdieron al menos el 70% de sus neuronas, expresaron neuro-péptidos AVP y VIP al igual que in vivo y además mostraron ritmos circadianos de liberación de ambos péptidos al medio de cultivo.^[4][5]

En 1995 se demostró que neuronas individuales disociadas del SCN oscilaban independientemente con diferentes períodos circadianos in vitro, lo que demostraba que un reloj circadiano se localizaba dentro de células individuales.^[6]

El descubrimiento de que el núcleo supraquiasmático hipotalámico (SCN) estaba involucrado en la organización de la actividad rítmica diaria de la fisiología, el metabolismo y el comportamiento en los mamíferos, fue emocionante para los investigadores.
La "primera fase" fue el descubrimiento que el NSQ contenía el tejido necesario para la generación de la ritmicidad circadiana, se estableció mediante estudios de lesiones. La "segunda fase" del estudio demostró que el NSQ comprendía un marcapasos circadiano autónomo, con ritmos metabólicos y de actividad eléctrica in vivo e in vitro. La "tercera fase" del estudio, identificó los mecanismos bioquímicos y moleculares responsables del ritmo, con la determinación de mutantes circadianos y técnicas de reporteros luminiscentes y fluorescentes.^[7]
Luego, se identificaron neuropéptidos específicos como elementos clave en la sincronización de los ritmos circadianos celulares dentro del NSQ. Se descubrieron múltiples osciladores que rigen los ritmos conductuales y fisiológicos. Con la aplicación de manipulaciones genéticas para cada tipo celular, se revelaron componentes del sistema de entrada-salida del NSQ.^[8] Se hizo realidad el "sueño de cualquier reduccionista": una propiedad de los ritmos de conductas observada en un animal mutante in vivo, podía observarse en neuronas individuales del SCN in vitro.^{[9][10][11][2]}

En 2017 la ritmicidad circadiana descubierta, fue uno de los capítulos en la historia de la biología y ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina para Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young.

Núcleos de Hipotálamo. SCN= Supraquiasmático.

dm = dorso-medial, vl = ventro-lateral. Son visibles neuronas positivas para arginina vasopresina (en verde). Microscopía confocal. Bioluminiscencia.

El núcleo supraquiasmático (NSQ) es una pequeña estructura par, que se localiza en el sector anterior y medial del hipotálamo. Las neuronas que lo forman están situadas justo encima del quiasma óptico del cual recibe su nombre.
Un núcleo NSQ está ubicado a cada lado (bilateral) del tercer ventrículo, en el humano mide alrededor de 0,5 × 0,1 centímetros , está compuesto por aproximadamente 10.000 neuronas y en una posición superior (dorsal) con relación al quiasma óptico.

Mediante los sistemas ópticos se ha estudiado la estructura y composición del núcleo supraquiasmático (NSQ) en vertebrados.
Las células del NSQ no son una población homogénea. La tinción de Nissl y la impregnación de Golgi del SCN de rata, revelaron dos subdivisiones predominantes: las neuronas en la parte dorso-medial "shell" del NSQ eran más pequeñas y estaban más compactas que las de la parte ventro-lateral "core".^[2]

Neurona GRP (en verde) dentro del "core" del NSQ.
Las prolongaciones de esta célula se proyectan inicialmente dorsalmente y luego se orientan medialmente hacia el "shell".
3V = tercer ventrículo.
NSQ sector dorsal (shell) y sector ventral (core).
Microscopía confocal. Inmunohistoquímica.

En roedores, es menor de 1 milímetro (mm) de largo y consiste de cerca de 16.000 neuronas diminutas, de menos de 10 micrómetros (μm) de diámetro y densamente empaquetadas.^[11]
En el humano cada NSQ, de aproximadamente 5 × 1 mm, contiene unas 10.000 neuronas.
El NSQ es dividido para su estudio, en dos sectores denominados como: ventral-lateral o "core" y dorsal-medial o "shell".^[12]

La mayoría de las neuronas del SCN son GABAérgicas e incluyen varios tipos de neuronas caracterizadas por coexpresar péptidos. (Tsuno)

El núcleo NSQ está compuesto por neuronas densamente empaquetadas, sin una estratificación laminar evidente como la que se observa en otras regiones cerebrales.

Se ha podido diferenciar mediante marcadores genéticos, ocho tipos de células principales: astrocitos, células endoteliales, células ependimales, microglia, neuronas, NG2 (polidendrocitos), oligodendrocitos, y tanicitos.^[10]

Estudios electrónicos y moleculares han mostrado la heterogeneidad de las neuronas del NSQ.

Diversos estudios han identificado cinco clases diferentes de neuronas en el NSQ, según la coexpresión de varios neuropéptidos. Otro informe ha identificado ocho tipos celulares principales, cada uno con un patrón de expresión génica circadiana.^[13][14]

Mediante transcriptómica el NSQ posee ocho tipos celulares principales de células, cada uno con un patrón específico de expresión génica circadiana: astrocitos (Agt), células endoteliales (Itm2a), células ependimarias (Tmem212), microglia (Hexb), neuronas (Celf4), células NG2 (también conocidas como polidendrocitos) (Pdgfra), oligodendrocitos (Plp1) y tanicitos (Col23a1).^[13]

(The suprachiasmatic nucleus Andrew P. Patton 2018).

Cinco subtipos neuronales del NSQ, cada uno con combinaciones específicas de marcadores.(Yan?)-->

The SCN is composed of two major peptidergic neuron types in the core and shell regions.(Calligaro et al. 2023).

Neuronas NSQ

Las neuronas NSQ contienen uno o dos nucléolos prominentes, así como una cromatina constitutiva dispersa, lo que demuestra una actividad transcripcional alta.

Son 2 los tipos de neuronas representativas en el SCN: las neuronas que expresan los neuropeptidos (VIP) y (GRP) en la región ventral "core" y las neuronas positivas para la (AVP) en la región dorsal o cubierta "shell".(Tsuno,2025) ^[15]

Otra característica estructural del SCN es la presencia de una red de comunicación entre neuronas que no depende de la comunicación axonal, sino de otro tipo de sinapsis, las sinapsis químicas dendro-dendrítica (DDCS). (Calligaro et al. 2023) Las dendritas que forman DCCS en el SCN no están aisladas, sino que forman una red compleja y estas dendritas reciben entradas sinápticas densas de fuentes retinianas y no retinianas

Densidad de neuronas en el "core" (centro)= 53,3 neuronas por 100.000 µm³; en "shell" (cubierta)= 67,5 x 100.000 µm³.
Los núcleos de las neuronas fueron más grandes en la cubierta shell (cubierta "shell"= 346,45 ± 8,53 µm³ ; "core" centro= 318,53 ± 7,35 µm³.^[16]

Las neuronas del SCN se han caracterizado previamente en función de sus parámetros morfológicos, especialmente en el número de neuritas: unipolares, bipolares o multipolares.
Se encuentran más neuronas bipolares en la cubierta "shell" (60%) y más neuronas multipolares en el núcleo "core" (61,5%).^[16]

La región de la "shell"/cubierta del NSQ está más densamente llena de neuronas que la región del "core"/núcleo. La "shell"/cubierta tiene un volumen mayor con una densidad celular menor en comparación con el "core"/núcleo,

La proporción de neuronas a células gliales es de aproximadamente 10:1.^[16]

El centro físico no es un sincitio celular homogéneo e indivisible, sino una red neuronal heterogénea y compleja con localización intracentral y especialización funcional.

Numerosos tractos neuronales se proyectan hacia (aferentes) el núcleo supraquiasmático, 40 regiones cerebrales tienen proyecciones monosinápticas. Su tracto principal es el tracto retinohipotalámico, que se origina en las células ganglionares fotosensibles de la retina.

Las proyecciones salientes (eferentes) del núcleo NSQ van a inervar estructuras como la glándula pineal, que produce melatonina. La mayoría de las eferencias monosinápticas de las neuronas del núcleo supraquiasmático terminan en los núcleos hipotalámicos y talámicos cercanos.^[12]

Se estima que, entre la población heterogénea de aproximadamente 20.000 neuronas, se secretan más de 100 neurotransmisores, neuropéptidos, citocinas y factores de crecimiento.^[13] El centro core sintetiza GABA, calbindina (CalB), péptido intestinal vasoactivo (VIP), calretinina (CALR), péptido liberador de gastrina (GRP) y neurotensina (NT), mientras que las neuronas que expresan vasopresina arginina (AVP) se encuentran en la corteza shell. Otras neuronas presentes en la corteza incluyen GABA, CalB, angiotensina II (ANGII), met-encefalina (m-ENK) y galanina (Gal).

Las neuronas del NSQ expresan una amplia gama de neuropéptidos y sus receptores (Wen et al., 2020) y constituyen un sistema multioscilador jerárquico.
ocho tipos celulares principales, cada uno con un patrón específico de expresión génica circadiana. Cinco subtipos neuronales del NSQ, cada uno con combinaciones específicas de marcadores, difieren en su distribución espacial, ritmo circadiano y respuesta a la luz.^[18]

A pesar de lo heterogéneo de sus células, el SCN puede generar resultados precisos principalmente a través de la conectividad intrínseca de sus neuronas.
Hay mecanismos genéticos moleculares que subyacen a la ritmicidad circadiana. El descubrimiento de los mecanismos genéticos moleculares que subyacen a la ritmicidad circadiana, fue uno de los capítulos en la historia de la biología y ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2017 para Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young.^[10]

Registro eléctrico de actividad del NSQ. Hz

En neuronas individuales del NSQ, se observan ritmos circadianos en la transcripción del gen del reloj (Yoo et al., 2004), la activación neuronal, la secreción hormonal (p. ej., péptido intestinal vasoactivo) y la concentración intracelular de Ca²⁺.^[19]

!-- ^[20] -->

Las neuronas del NSQ emiten potenciales de acción a un ritmo de 24 horas, incluso en condiciones constantes (oscuridad). Al mediodía, la frecuencia de disparo alcanza un máximo y, durante la noche, vuelve a descender. ^[21]

Las neuronas del NSQ generan endógenamente (son osciladores circadianos autosostenidos) un ritmo circadiano y adaptan ese ritmo de acuerdo con los ciclos de luz-oscuridad del entorno. Las aproximadamente 20.000 neuronas en el NSQ varían en: su capacidad para detectar las señales de tiempo ambientales, en los neurotransmisores que expresan o a los que responden, y en sus propiedades de conectividad.

^[22]

En células individuales del NSQ, la maquinaria molecular de los relojes celulares es impulsada por el bucle de retroalimentación de transcripción-traducción autorregulador (TTFL), en el que los activadores transcripcionales CLOCK y BMAL1 desempeñan un papel central. Period (Per1, 2 y 3) y Cryptochrome (Cry1 y 2) son 2 de los muchos genes diana de CLOCK/BMAL1. Las proteínas PER y CRY reprimen entonces la actividad de CLOCK/BMAL1, completando un ciclo de retroalimentación negativa.^[15]

El núcleo supraquiasmático (NSQ) fue establecido como el marcapasos circadiano maestro en mamíferos, mediante el uso combinado de herramientas morfológicas, fisiológicas, moleculares y genéticas avanzadas.^{[2] [23]}

La oscilación circadiana del NSQ se ve in vivo e in vitro, utilizando ensayos metabólicos, electrofisiológicos y moleculares, y la estimulación eléctrica o farmacológica, causa cambios de fase predecibles de estos ritmos.^[2]

La estimulación eléctrica del núcleo provoca cambios de fase predecibles en los ritmos circadianos evidentes, mientras que la destrucción del NSQ provoca la interrupción de la generación de una amplia gama de dichos ritmos. Las propiedades intrínsecas del NSQ (metabolismo energético, actividad 7 y expresión génica) muestran ritmos circadianos in vivo e in vitro.^[11]

Es el sitio de un marcapasos endógeno que regula el ritmo circadiano de 24 horas, sincronizando las fases y períodos de diversos ritmos conductuales, fisiológicos y ritmos hormonales, con el ciclo ambiental de luz y oscuridad. El NSQ también parece funcionar como un reloj estacional.^[11]

La destrucción del núcleo supraquiasmático (NSQ) lleva a la ausencia de ritmos regulares en los mamíferos debido a la falta de sincronización central. Con respecto al ciclo de sueño/vigilia, la lesión de este núcleo NSQ elimina su ritmicidad pero se sigue presentando de forma aleatoria. Por otra parte, si las células del NSQ se cultivan in vitro, mantienen su propio ritmo en ausencia de señales externas. De acuerdo con esto, está establecido que el núcleo supraquiasmático conforma el reloj endógeno que regula los ritmos circadianos.^[24]

El NSQ mantiene un ritmo endógeno relativamente estable mediante ciclos de retroalimentación positiva y negativa que le permiten mandar señales con una oscilación de unas 24 horas al resto de los órganos con funcionamiento cíclico. En el núcleo de estos ciclos se encuentran las proteínas CLOCK y BMAL1.

El reloj circadiano se basa en un bucle de retroalimentación negativa transcripcional-translacional conservado. El heterodímero BMAL1/CLOCK, un factor de transcripción, se une a los sitios E-box (secuencia CANNTG) en el promotor de su gen diana para dirigir su expresión, incluyendo la de sus propios inhibidores: tres genes Period (Per) y dos genes Cryptochrome (Cry).^[23]

Los ritmos circadianos persisten incluso en ausencia de señales ambientales como en oscuridad constante, debido a que un oscilador endógeno, denominado reloj circadiano, los regula a nivel molecular. El reloj circadiano es intrínseco a casi todas las células.^[23]

!-- Cuando este núcleo se aísla en un cultivo organotípico, su mecanismo de sincronización autónomo puede persistir indefinidamente, con precisión y robustez. El descubrimiento de los bucles de retroalimentación transcripcional y postraduccional autónomos de las células que impulsan la actividad circadiana en el NSQ proporcionó un ejemplo convincente de la especificación genética de los comportamientos complejos de los mamíferos. Nature Reviews Neuroscience volume 19, pages453–469 (2018) Generation of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus Michael H. Hastings, Elizabeth S. Maywood & Marco Brancaccio --> !--https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4508664/ RECORD -->

El núcleo supraquiasmático recibe información sobre la luz ambiental a través de los ojos, ya que la retina contiene no sólo fotorreceptores clásicos que nos permiten distinguir formas y colores, sino también células ganglionares con un pigmento llamado melanopsina, las cuales a través del tracto retinohipotalámico llevan información al núcleo supraquiasmático mediante sinapsis glutamatérgicas. El núcleo supraquiasmático toma esta información sobre el ciclo luz/oscuridad externo, la interpreta, y la envía al ganglio cervical superior, y desde aquí la señal es redirigida a la glándula pineal o epífisis, estructura que secreta la hormona melatonina en respuesta. La secreción de melatonina es baja durante el día y aumenta durante la noche.^[24]

Como oscilador maestro, el núcleo supraquiasmático utiliza entradas humorales y neuronales para coordinar los relojes circadianos periféricos. Los órganos periféricos como el pulmón, el hígado, el riñón, el corazón y el músculo producen expresión génica circadiana basándose en la combinación de entradas fóticas al NSQ y entradas no fóticas, como el momento de la ingesta de alimentos o la actividad motora. Los principales neurotransmisores involucrados en las proyecciones eferentes del NSQ son AVP y VIP.^[12]

El NSQ sincroniza la actividad de la glándula pineal al ciclo luz-oscuridad a través de una vía polisináptica. El efecto de retroalimentación neuroendocrina se lleva a cabo por la melatonina.^[25]

El centro "core", que expresa el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido liberador de gastrina (GRP), integra las señales lumínicas recibidas a través del tracto retinohipotalámico, un proceso vital para sincronizar los ritmos circadianos con los ciclos de luz ambiental.

La corteza "shell", que contiene neuronas de vasopresina arginina (AVP) (NSQ AVP ), genera oscilaciones circadianas autosostenidas y orquesta las señales de salida rítmicas.

Los mecanismos genéticos que regulan el control circadiano del sueño y la vigilia se conservan evolutivamente y definen una red neuronal regulada por el reloj, importante para la vigilia rítmica.^[26]

^[27]

Estudios iniciales en ratas, mediante tinciones de Golgi y Nissl y microscopía óptica y electrónica, demostraron que los axones y dendritas de la gran mayoría de sus neuronas terminan dentro del NSQ. Cada neurona del NSQ establece entre 300 y 1000 contactos sinápticos.

Existe evidencia de una comunicación sustancial entre neuronas de un mismo tipo celular, ya que los botones sinápticos inmunorreactivos a la vasopresina (AVP) hacen sinapsis con dendritas que contienen AVP y, los botones sinápticos que contienen guanina (GRP) hacen sinapsis con células GRP.

Se analizaron los contactos entre las células del centro "core" que expresan el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido liberador de gastrina (GRP) y la calretinina (CALR), y las células de la corteza "shell" que expresan la arginina vasopresina (AVP) y la met-encefalina (ENK).^[28][29]

Algunas comunicaciones núcleo-corteza y corteza-núcleo son especializadas. En ratones de tipo salvaje (WT), las fibras de AVP establecen contactos muy escasos con las neuronas VIP, pero los contactos en la dirección inversa son numerosos. En contraste, las fibras de AVP establecen más contactos con las neuronas GRP que viceversa. Apuntan a una comunicación específica entre las neuronas del [between core and shell SCN neurons] centro "core" y la corteza "shell" del supraquiasmático (NSQ), según el tipo de célula peptidérgica.

^[28]

La modulación de la respuesta a la luz se produce en el núcleo supraquiasmático (NSQ) retinoreceptor de CalB en hámsteres, una región que no presenta ritmicidad endógena, requiere que se transmita información rítmica a esta subregión del NSQ para regular dicha respuesta. Los presentes hallazgos demuestran que la corteza del NSQ no se comunica mediante conexiones monosinápticas con la región del NSQ marcada por CalB (core).^[30]

• BMAL