Debutó en la máxima categoría del fútbol argentino en el partido entre Chacarita Juniors y Temperley (1:2) en la vigesimoquinta fecha del Campeonato de Primera División 2017-18.[5]
El 21 de septiembre de 2024, Ramírez arbitró su primer juego entre los dos máximos equipos de Argentina, en La Bombonera. River se impuso 0:1, con gol de Manuel Lanzini. Ramírez expulsó a Cristian Lema, de Boca. A los 90+6' el conjunto xenieze convirtió el empate, a través de Milton Giménez, tanto que en primera instancia el juez convalidó. Sin embargo, tras consultar a través del VAR, Ramírez anuló el gol sancionando tiro libre para River, tras sancionar «mano de inmediatez», acción que avala el reglamento. De todas formas, la polémica se extendió, debido a que desde Boca se reclamaba infracción de Armani previo a la mano de Giménez.[6][7]
Durante el juego, Ramírez amonestó a Federico Gattoni, de River, a los nueve segundos de juego, convirtiéndose en la amonestación más rápida de la historia en un Boca-River. El anterior registro databa de 2015, en el duelo por Libertadores 2015 (47 segundos, Darío Herrera amonestó a Daniel Osvaldo).[8]
Nicolás Ramírez fue designado para el superclásico del 27 de abril de 2025, en el Más Monumental, que River Plate ganó 2:1 (goles de Franco Mastantuono, de tiro libre, y Sebastián Driussi marcaron para el local, mientras que Miguel Merentiel lo hizo para la visita.[9]
En noviembre de 2025 la AFA lo designó para su tercer juego, completando los dos clásicos del año. Se convirtió en el cuarto árbitro en la historia en concatenar tres partidos al hilo —Tomás Galli (1935-1936), Horacio Elizondo (1999-2000) y Darío Herrera (2022-2023)—.[10] En la semana previa, tras arbitrar la final de la Copa Argentina 2025, Ramírez compartió conferencia de prensa con referentes de ambos planteles —Paredes, de Boca y Quintero, de River— y el presidente de AFA, Tapia. El colegiado agradeció a las autoridades, comentó que «trabaja para tratar a todos los jugadores por igual, sea quién sea» y se mostró «feliz» de un nuevo derby.[11]
A diferencia de los anteriores, Boca se impuso 2:0. Durante el juego, Ramírez mostró 10 amonestaciones (3 para el local, 7 para la visita),[12] actuación que le valió una calificación «regular» para la prensa especializada, que argumentó que mostró un «rigor disciplinario desparejo». Sobre el final, pitó un penal para Boca, por presunta falta de Franco Armani sobre Milton Giménez, que luego desestimó tras una on field review a través del VAR.[13]