Tiempo después de los eventos de Ninja Gaiden 3, Ryu Hayabusa derrotó al Dragón Oscuro, un dios maligno que sembraba el caos en todo el mundo. Sin embargo, Ryu no pudo destruirlo por completo, y su caparazón permanece enroscado alrededor de Tokio, inundándola con una lluvia maldita que hace que la tierra se superponga con el inframundo. La población de Tokio fue evacuada y la ciudad ha sido puesta en cuarentena por la Organización del Dragón Divino, una fuerza paramilitar independiente.
Un joven ninja del Clan Cuervo llamado Yakumo es enviado en una misión para asesinar a la sacerdotisa del Dragón Oscuro, Seori, para cumplir una profecía que lo derrotaría permanentemente como expiación por ser su descendiente. Yakumo se infiltra en una prisión de DDO y se enfrenta a Seori, quien afirma que si la matan, no habrá forma de derrotar por completo al Dragón Oscuro, ya que es la única persona que puede romper los sellos que lo aprisionan. En cambio, afirma que si puede romper los sellos y resucitar al Dragón Oscuro, puede purificarlo y hacerlo vulnerable, pero solo si Yakumo la ayuda a escapar de la prisión. Yakumo acepta a regañadientes unirse a Seori y la ayuda a escapar.
Varios días después, Yakumo entra en Tokio para romper los sellos en varios santuarios del Dragón Oscuro dispersos por la ciudad y derrota a los diversos demonios que los protegen. Sin embargo, con cada sello que se rompe, el Dragón Oscuro y los demonios se vuelven más poderosos. Después de romper el segundo sello, Yakumo es atacado por Ryu y el Gran General DDO Kagachi. Ryu rápidamente toma la delantera, pero duda cuando Seori protege a Yakumo, no estando dispuesto a hacerle daño. Yakumo entonces aprovecha la oportunidad para escapar con Seori. A pesar de escapar, Yakumo se separa de Seori cuando ella es capturada por un demonio, el enemigo tradicional de los ninjas. Yakumo persigue al demonio, y con la ayuda de Ayane, él es capaz de acorralarlo y derrotarlo, liberando a Seori y rompiendo el tercer sello.
Yakumo se dirige entonces al santuario final, ubicado sobre la sede del DDO, la Fauce del Dragón. Derrota a Kagachi y alcanza el sello final, donde Seori revela que para revivir al Dragón Oscuro, necesita ser sacrificada, ya que su cuerpo contiene el alma del Dragón Oscuro. Yakumo duda, pero su aliado Misaki apuñala a Seori, revelando ser el gran demonio Aquiles, quien originalmente invocó al Dragón Oscuro. Enfurecido, Yakumo mata a Aquiles, pero no puede evitar que Seori muera sus brazos mientras ella le suplica que purifique al Dragón Oscuro. Ryu llega justo a tiempo para presenciar la muerte de Seori y recuerda la primera vez que la conoció.
Hace varios años, Ryu rescató a Seori de Aquiles, quien la había obligado a invocar al Dragón Oscuro. Tras derrotarlo, Ryu le sugirió a Seori que sellara al Dragón Oscuro, señalando que los ninjas del Clan Hayabusa no tienen el poder de destruirlo permanentemente. Solo los ninjas del Clan Cuervo son capaces de derrotar al Dragón Oscuro, pero hasta ahora ninguno se ha atrevido a intentarlo, así que su mejor opción es sellar al Dragón Oscuro hasta que un ninja así regrese. Ryu ayudó a Seori a colocar los sellos e incluso capturó a los demonios que ella convirtió en guardianes del santuario. Una vez cumplido su trabajo, Seori se entregó a la DDO.
De vuelta al presente, el espíritu de Seori se acerca a Ryu y le entrega la Joya del Dragón Oscuro, instruyéndole a dársela a Yakumo si lo considera digno. Ryu se enfrenta entonces a Yakumo en duelo para poner a prueba sus habilidades y, convencido de su poder, le entrega la joya. Con ella, Yakumo invoca la Espada del Dragón Oscuro, que, según explica Ryu, es capaz de purificar al Dragón Oscuro cuando la empuña un ninja del Clan Cuervo. Con la Espada del Dragón Oscuro, Yakumo se enfrenta al mismísimo Dragón Oscuro y logra matarlo, disipando la lluvia maldita de Tokio y redimiendo el linaje del Clan Cuervo. Con su misión cumplida, Yakumo se abre paso a través del bloqueo del DDO para escapar de Tokio.
