Reducción del carbonilo

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El mecanismo de reacción para la reducción con un hidruro metálico se basa en la adición nucleofílica del anión hidruro al carbono carbonílico. En algunos casos, el catión de metal alcalino, especialmente Li⁺, activa el grupo carbonilo mediante la coordinación con el oxígeno del carbonilo, mejorando así la electrofilicidad del carbonilo.

Para las reducciones de derivados de ácido carboxílico, después de la reducción por un ion hidruro de aluminio, una reducción conduce al producto aldehído (que puede reducirse por segunda vez a un alcohol):

Para reducciones de aldehídos y cetonas, un ion de hidruro del aluminio reduce el compuesto de formar un alcóxido. Después de la reducción completa, el alcóxido se protona para dar el producto (alcohol):

Las cetonas son menos reactivas que los aldehídos, debido a los mayores efectos estéricos, y porque el grupo alquilo adicional puede donar densidad de electrones a la carga positiva parcial del enlace polar C = O.^[6] Por lo tanto, los aldehídos se reducen más fácilmente que las cetonas y requieren reactivos más suaves y condiciones más suaves. Los ácidos y ésteres carboxílicos se estabilizan aún más por la presencia de un segundo átomo de oxígeno que puede donar un par solitario en el enlace C = O ya polar. Los haluros de acilo son los carbonilos menos estables, ya que los haluros son donantes de electrones pobres, así como grandes grupos salientes.^[7]

El resultado de estas tendencias en la reactividad del carbonilo es que los halogenuros de acilo, las cetonas y los aldehídos suelen ser los compuestos que se reducen más fácilmente, mientras que los ácidos carboxílicos y sus ésteres requieren agentes reductores más fuertes.

Cuatro factores principales contribuyen a la fuerza de los agentes reductores de hidruro metálico. Primero, la capacidad de los contra iones para activar los carbonilos depende de qué tan bien pueda coordinarse con el oxígeno del carbonilo. El litio es más pequeño y más electrofílico que el sodio, por lo que se coordina mucho más fuertemente y activa más el carbonilo.^[8] Los metales que pueden tener múltiples cargas (como Mg, Al y Zn) forman cationes con alta densidad de carga y, por lo tanto, también son activadores más fuertes que Na⁺.^[9]

Segundo, el metal central puede influir la fuerza de un agente de reducir. El aluminio es más grande que boro, así que se enlaza más débilmente a hidruros, los cuales son más libres de atacar; hidruros de aluminio son por tanto mejores reducers que borohydrides.^[10] Un tercer factor, efectos estéricos, son lo que hace que ciertos hidruros sustituidos (hidruros en cuál o más los hidruros están reemplazados por sustituyentes) sean agentes reductores mucho más débiles que otros hidruros de metal: triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3), como ejemplo, puede usarse para reducir aldehídos, y dejar las menos cetonas reactivas sin reaccionar.^[11]

Finalmente, los sustituyentes pueden tener otros efectos sobre la reactividad de un agente reductor: los grupos acetoxi obstaculizan el poder reductor de NaBH(OAc)₃ no solo a través del volumen estérico sino también porque son receptores de electrones. Los grupos nitrilo también impiden los agentes reductores, mientras que los grupos donadores de electrones, como los grupos alquilo, pueden mejorarlos, como el superhidruro (trietilborohidruro de litio), que es un nucleófilo lo suficientemente fuerte como para evitar reordenamientos no deseados durante la reducción.

Debido a estos efectos sustituyentes, el cianoborhidruro de sodio (NaBH₃CN) es un reductor muy pobre a pH moderado (> 4), por lo que prefiere la aminación reductora a la reducción de carbonilo, como se muestra a continuación:

El reductor de borohidruro de sodio relativamente débil se usa típicamente para reducir cetonas y aldehídos porque, a diferencia del hidruro de litio y aluminio, tolera muchos grupos funcionales (grupo nitro, nitrilo, éster) y se puede usar con agua o etanol como solventes.^[12] El hidruro de litio y aluminio y otros reductores fuertes como el hidruro de diisobutilaluminio, el selectruro de L, el diborano, el diaceno y el hidruro de aluminio también pueden reducir los aldehídos y las cetonas, pero están desfavorecidos porque son peligrosos y violentamente reactivos. Sin embargo, estos compuestos son útiles para reducir los ácidos y ésteres carboxílicos a alcoholes, ya que el borohidruro de sodio no es lo suficientemente reactivo como para realizar la reacción.^[13]

La siguiente tabla ilustra qué grupos funcionales carbonilo pueden reducirse mediante qué agentes reductores (algunos de estos reactivos varían en eficacia dependiendo de las condiciones de reacción):

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La formación de aldehídos a partir de derivados de ácido carboxílico a menudo es un desafío, porque los agentes reductores más débiles (NaBH₄) son incapaces de reducir los ésteres y los ácidos carboxílicos, que son relativamente estables, y los agentes reductores más fuertes (LiAlH₄) reducen inmediatamente el aldehído formado a un alcohol..^[14]

Dado que los cloruros de ácido son menos estables que los aldehídos y las cetonas, a menudo se usan junto con donantes de hidruros con impedimento estérico al sintetizar aldehídos, porque el reductor relativamente débil reaccionará preferentemente con el material de partida de cloruro de ácido, dejando el producto aldehído sin reaccionar. El agente reductor DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) a menudo se usa para este propósito: aunque normalmente reduce todos los carbonilos, puede dejar de reducirse en el aldehído si solo se usa un equivalente a bajas temperaturas. LiAl(OtBu)₃ (formado a partir de LiAlH₄ y tBuOH in situ) también puede dejar de reducirse en el aldehído, a través de un mecanismo similar al DIBAL-H.^[15][16]

El método tradicional de formar aldehídos sin reducir a alcoholes, mediante el uso de hidruros impedidos y carbonilos reactivos, está limitado por el alcance limitado del sustrato y de la gran dependencia de las condiciones de reacción. Una solución alternativa para evitar este método es reducir el derivado del ácido carboxílico hasta un alcohol, luego oxidar el alcohol a un aldehído. Otras alternativas incluyen formar un tioéster o una amida de Weinreb, luego reducir la nueva especie a un aldehído mediante la reducción de Fukuyama o la reacción de Weinreb respectivamente, o usar hidrogenación catalítica como en la reacción de Rosenmund.

En la reducción de Fukuyama, un ácido carboxílico se convierte primero en un tioéster mediante la adición de un tiol (con un mecanismo similar a la esterificación). El tioéster se reduce luego a un aldehído mediante un hidruro de sililo con un catalizador de paladio.^[17]

En la reacción de Weinreb, un cloruro de acilo se convierte primero en la amida de Weinreb, luego se trata con un reactivo organometálico para formar una cetona o hidruro de litio y aluminio para formar un aldehído:^[18]

La amida de Weinreb se reduce a través de un quelato estable, en lugar del carbonilo electrofílico que se forma a través de reducciones de hidruro metálico; el quelato, por lo tanto, solo se reduce una vez, como se ilustra a continuación:

La reacción de Rosenmund reduce los cloruros de acilo a aldehídos utilizando hidrógeno gaseoso con un catalizador de paladio sobre sulfato de bario, cuya pequeña superficie evita la sobre-reducción. Para sustratos más reactivos, el catalizador debe impedirse aún más con un veneno, a menudo uno que contiene azufre.^[19]

Los aldehídos y las cetonas pueden reducirse no solo a alcoholes sino también a alcanos. El método indirecto es reducir la cetona o aldehído a alcohol, dehidratar a alqueno e hidrogenar catalíticamente. Sin embargo, existen métodos para convertir aldehídos y cetonas en alcanos de manera directa. Algunas reacciones para esta transformación incluyen la reducción de Clemmensen (en condiciones fuertemente ácidas) y la reducción de Wolff-Kishner (en condiciones muy básicas), así como las diversas modificaciones de la reacción de Wolff-Kishner. La modificación de Caglioti, por ejemplo, usa tosilhidrazona con un donante de hidruro en condiciones más suaves sin base; la modificación de Myers sustituye la hidrazina con bis (ter-butildimetilsilil)-hidrazina, utiliza condiciones más suaves a temperatura ambiente y es rápida y eficiente.^[20][21]

En la reducción α,β-reducción (también llamado reducción conjugada), el substrato es un carbonilo α,β-insaturado como una enona o acroleína.

Cuando se reducen estos sustratos, la reducción 1,2, que produce un alcohol alílico, compite con la reducción de 1,4, que forma la cetona o aldehído saturados. La siguiente reducción de NaBH₄ de una enona muestra dos productos posibles: el primero de la reducción de 1,4 y el segundo de la reducción de 1,2.^[12]

A mayor impedimento estérico, más probable es la reducción 1,2. Además, para formar selectivamente el alcohol y evitar el producto 1,4, se utiliza la reducción de Luche. Las condiciones de esta reacción utilizan borhidruro de cerio Ce(BH₄)₃ (derivada de NaBH₄ y CeCl₃ combinados in situ) como fuente de hidruro.^[12][22]

La fuente de hidruro Zn(BH₄)₂ también muestra selectividad 1,2, así como una diastereoselectividad mayor; lo hace coordinando no solo el oxígeno del carbonilo sino también los átomos adyacentes:^[23]