En 1935, la Dirección Nacional de Vialidad, en el primer esquema de numeración de rutas nacionales, denominó al camino que inicia en la ciudad de Concepción (Tucumán), cruza a la Provincia de Catamarca, y llega al empalme con la entonces denominada Ruta Nacional 64 en la localidad de Buena Vista, con el nombre de Ruta Nacional 65.[1] A su vez, el camino que une Buena Vista con la ciudad de Andalgalá formaba parte de la Ruta Nacional 64 (que en 1943 fue redenominada como Ruta Nacional 62).
En 1972, después de la firma de un convenio entre la Dirección Nacional de Vialidad y la Provincia de Catamarca en el que se intercambiaban los recorridos de la Ruta Nacional 62 y la Ruta Provincial 1,[2] el camino entre Buena Vista y Andalgalá pasó a formar parte de la Ruta Nacional 65.
En el año 1979 mediante el Decreto Nacional 1595[3] la traza de la Ruta Nacional 65 pasó a la órbita de las provincias: en Tucumán se la comenzó a denominar Ruta Provincial 365, mientras que en Catamarca se la nombró Ruta Provincial 48.
En 2012 la gobernadora catamarqueña Lucía Corpacci lanzó la pavimentación del corredor Aconquija (Catamarca) - Concepción (Tucumán) en la sección entre el empalme Ruta Provincial 1 y el puente del Río Potrero,[4][5] que tuvo una inversión de 44.5 millones de pesos y una extensión de 17.5 kilómetros, esto en el marco de un convenio entre la Provincia y Vialidad Nacional, el convenio establece que una vez concluidas y recibidas definitivamente las obras por parte de la Provincia, la ruta será transferida a Vialidad Nacional, con lo cual llevará la denominación de Ruta Nacional 65. Dicha transferencia comprendería los campamentos, incluidas sus instalaciones, terrenos, obras de arte, alcantarillas anexas y todo lo adherido al suelo dentro de la zona de camino, en el estado en que se encuentren.[6] La pavimentación de esta sección fue inaugurada el 21 de diciembre del mismo año.[7][8][9]