Síndrome de hendidura facial de Malpuech
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| Síndrome de hendidura facial de Malpuech | ||
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| Especialidad | Genética médica | |
| Sinónimos | ||
| Síndrome 3MC | ||
El síndrome de hendidura facial de Malpuech, también llamado síndrome de Malpuech o síndrome de hendidura facial de tipo gitano,[1] es un síndrome congénito poco frecuente. Se caracteriza por hendidura facial (cualquier tipo de hendidura en los huesos y tejidos de la cara, incluidos labio leporino y paladar hendido), un apéndice caudal (una «cola humana»),[2][3] deficiencia del crecimiento, discapacidad intelectual y del desarrollo, y anomalías del sistema renal (riñones) y de los genitales masculinos.[4] También puede haber anomalías cardíacas y otras malformaciones esqueléticas.[5] El síndrome fue descrito inicialmente por Georges Malpuech y colaboradores en 1983.[6] Se cree que está relacionado genéticamente con el síndrome de Juberg-Hayward. El síndrome de Malpuech también se ha considerado parte de un espectro de trastornos genéticos congénitos asociados a anomalías faciales, urogenitales y esqueléticas similares. Denominado «síndrome 3MC», este espectro propuesto incluye los síndromes de Malpuech, Michels y Mingarelli-Carnevale (OSA).[7][8] Se cree que las mutaciones en los genes COLLEC11 y MASP1 son la causa de estos síndromes.[9] Se desconoce la incidencia del síndrome de Malpuech. El patrón de herencia es autosómico recesivo, lo que significa que un gen defectuoso (mutado) asociado con el síndrome se localiza en un autosoma, y el síndrome se produce cuando se heredan dos copias de este gen defectuoso.[10]
El síndrome de Malpuech es congénito y se manifiesta al nacer. Se caracteriza por un rasgo conocido como hendidura facial. Observada y señalada en
la descripción inicial del síndrome como labio leporino y paladar hendido,[6] la hendidura facial se identifica por hendiduras en los huesos, músculos y tejidos de la cara, incluidos los labios y el paladar. Las formas de labio leporino y paladar hendido que se observan típicamente con el síndrome de Malpuech son la línea media (por la mitad del labio y el paladar)[11] o bilateral (que afecta a ambos lados de la boca y el paladar).[10] Las hendiduras faciales generalmente abarcan una amplia gama de gravedad, que van desde anomalías menores como una úvula bífida (partida), labio leporino y paladar hendido, hasta importantes defectos estructurales y de desarrollo de los huesos faciales y los tejidos blandos.[12] La hendidura del labio y el paladar se produce durante la embriogénesis.[13][14] Otras anomalías faciales y ortodentales que se han descrito con el síndrome incluyen: hipertelorismo (ojos inusualmente separados, a veces denominado telecanto), fisuras palpebrales estrechas (la separación entre los párpados superior e inferior) y ptosis (caída) de los párpados, protuberancia frontal (cresta de la ceja prominente) con sinofris, cejas muy arqueadas, raíz nasal ancha y punta nasal aplanada, hipoplasia malar (pómulo superior subdesarrollado), micrognatia (mandíbula inferior demasiado pequeña) e incisivos prominentes. Las anomalías auditivas incluyen un reborde de la oreja agrandado y deficiencias auditivas asociadas a otitis media congénita (u «oído de pegamento», inflamación del oído medio) y pérdida de audición neurosensorial.[4][15][16]
Otra característica identificada con el síndrome de Malpuech es un apéndice caudal.[1][3] Un apéndice caudal es una excrecencia congénita que sale del cóccix (rabadilla). Presente en muchas especies animales no humanas como una cola típica, esta característica cuando se observa en un bebé se ha descrito como una «cola humana».[2][17] Esto fue observado por Guion-Almeida (1995) en tres individuos de Brasil. En las radiografías, el apéndice aparecía como una protuberancia prominente del cóccix.[3] En el examen físico, el apéndice se parece a un nódulo en forma de cola de animal.[18]
Son frecuentes deficiencias como discapacidad intelectual, problemas de aprendizaje, retraso del crecimiento y retraso del desarrollo. Las manifestaciones psiquiátricas que se han descrito con el síndrome incluyen comportamiento psicótico, trastorno obsesivo-compulsivo, pérdida de inhibición, hiperactividad, agresividad, miedo al contacto físico y acciones compulsivas como la ecolalia (repetir las palabras pronunciadas por otra persona). También se han observado tics neuromusculares.[4][15]
Las anomalías urogenitales, o las que afectan a los sistemas urinario y reproductor, son frecuentes en el síndrome. Malpuech et al. (1983) y Kerstjens-Frederikse et al. (2005) informaron de varias formas en varones afectados: micropene, hipospadias (una mala localización congénita del meato urinario), criptorquidia (testículos ectópicos o no descendidos), escroto bífido (partido) y subdesarrollado, y una válvula uretral obstructiva.[4][6] Reardon et al. (2001) también informaron de un niño afectado con agenesia renal izquierda, riñón derecho agrandado y desplazado hacia abajo, criptorquidia y escroto en chal.[7] Otras malformaciones que se han observado con el síndrome son onfalocele[3] y hernia umbilical.[19]
También se han observado anomalías congénitas del corazón en el síndrome de Malpuech. A partir de una pareja japonesa sana, Chinen y Naritomi (1995) describieron al sexto niño que presentaba características compatibles con el trastorno. Este lactante varón de dos meses de edad también estaba afectado por anomalías cardiacas que incluían conducto arterioso persistente (CAP)[20] y defecto septal ventricular.[5] La abertura en el conducto arterioso asociada al CAP había sido reparada quirúrgicamente en el lactante a los 38 días de edad. También se informó de una serie de aberraciones esqueléticas menores en el lactante, incluidos huesos wormianos en las suturas lambdoideas.[5]
Genética
El síndrome de Malpuech, al igual que el resto de trastornos dentro de la consideración de síndrome 3MC, está causado por mutaciones en los genes COLLEC11 y MASP1. En una investigación de Rooryck et al. (2011), se estudiaron once familias afectadas por el síndrome 3MC, lo que dio lugar a la identificación de estas dos mutaciones. Ambos genes codifican proteínas de la vía del complemento lectina, que desempeña un papel en el sistema del complemento de la inmunidad innata, o inespecífica, en humanos y otras especies.[9]
El gen COLLEC11 o CL-K1 está localizado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p25.3) en humanos.[21] La proteína CL-K1 es una lectina de tipo C y pertenece a la familia de las colectinas. Además de su papel en la inmunidad innata, se cree que la proteína interviene en el desarrollo de tejidos como el cartílago craneofacial, el corazón y el riñón durante la embriogénesis. Esta función en el desarrollo facial se corroboró mediante el estudio del pez cebra, en el que mutaciones en su versión de CL-K1 contribuyeron a anomalías craneofaciales (como las hendiduras craneofaciales) posiblemente asociadas a errores en la migración de las células de la cresta neural.[9]
El gen MASP1, o Proteasa I de Serina de unión a Manano, está situado en el brazo largo del cromosoma humano 3 en 3q27-q28.[22] La proteína es un tipo de conectina llamada lectina de unión a manosa, que desempeña un papel en la inmunidad innata al unirse a patógenos como los virus, incluido el VIH.[23]
Según lo descrito por Sirmaci et al. (2010), se evaluaron tres individuos turcos de dos familias consanguíneas (se dice que los hijos de parientes como primos pertenecen a una familia consanguínea) con diversas características del síndrome 3MC, incluido el dismorfismo facial y un apéndice caudal. La investigación de cromosomas homólogos mediante mapeo genético reveló una región autocigótica (una localización en un cromosoma donde ambos alelos de un gen proceden de un ancestro común) en el cromosoma 3q27 en ambas familias. En una familia, una mutación sin sentido en MASP1 en esta localización provocó la sustitución del aminoácido glicina por arginina en la posición 687 de la secuencia genética. La mutación se corregía con el fenotipo observado. En los individuos de la segunda familia, la secuenciación del ADN de MASP1 mostró una mutación sin sentido que resultó en una desactivación del triptófano en la posición 290 del gen, que también se cosegregó con el fenotipo. Ambas mutaciones se producen en una forma de MASP1 conocida por procesar IGFBP5; la pérdida de esta función asociada a la mutación de MASP1 provoca alteraciones en la disponibilidad del factor de crecimiento similar a la insulina durante el desarrollo craneofacial y musculoesquelético durante el periodo embrionario. Estos resultados indican que las mutaciones en MASP1 son responsables de una serie de características que se encuentran en los trastornos por malformaciones, incluido el síndrome de Malpuech.[24]
El síndrome se hereda de forma autosómica recesiva,[10] lo que significa que el gen o genes defectuosos responsables del trastorno (COLLEC11, MASP1) se localizan en un autosoma (los cromosomas 2 y 3 son autosomas), y se necesitan dos copias del gen defectuoso (una heredada de cada progenitor) para nacer con el trastorno. Los padres de un individuo con un trastorno autosómico recesivo son ambos portadores de una copia del gen defectuoso, pero normalmente no experimentan ningún signo o síntoma del trastorno.
Diagnóstico
Se sugiere que los criterios de diagnóstico del síndrome de Malpuech incluyan labio leporino y/o paladar hendido, rasgos faciales típicos asociados y al menos dos de los siguientes: anomalías urogenitales, apéndice caudal y retraso del crecimiento o del desarrollo.[25] Debido a la tasa relativamente alta de discapacidad auditiva que se encuentra en este trastorno, también puede tenerse en cuenta en el diagnóstico. Otro trastorno congénito, el síndrome de Wolf-Hirschhorn (Pitt-Rogers-Danks), comparte las características de Malpuech en sus criterios diagnósticos. Debido a esta falta de diferenciación, puede emplearse el cariotipo (análisis microscópico de los cromosomas de un individuo) para distinguir ambos. Mientras que las deleciones en el brazo corto del cromosoma 4 se revelarían con Wolf-Hirschhorn, un cariotipo sin esta aberración presente favorecería un diagnóstico de síndrome de Malpuech. Además, el cariotipo de un individuo con síndrome de Malpuech solo será normal.[15]
Clasificación
Se ha demostrado que el síndrome de Malpuech presenta similitudes físicas o fenotípicas con varios otros trastornos genéticos. Un informe de Reardon et al. (2001) de un niño de nueve años que presentaba anomalías faciales, caudales y urogenitales compatibles con el síndrome de Malpuech, que también tenía malformaciones esqueléticas indicativas del síndrome de Juberg-Hayward, sugiere que los dos trastornos pueden ser alélicos (causados por diferentes mutaciones del mismo gen).[7]
Junto con otros trastornos que tienen características similares o superpuestas y herencia autosómica recesiva, se ha considerado que el síndrome de Malpuech pertenece a la denominación «síndrome 3MC». Titomanlio et al. (2005) describieron a una niña de tres años con síndrome de Michels. En su revisión de las similitudes físicas entre los síndromes de Michels, Malpuech y Mingarelli-Carnevale -particularmente la apariencia facial, incluyendo casos de labio leporino y paladar hendido, y ptosis, y una similitud de anomalías congénitas abdominales y urogenitales- creían que los síndromes podrían representar un espectro de trastornos genéticos en lugar de tres trastornos individuales. Inicialmente sugirieron que este espectro podría denominarse síndrome 3MC (Michels-Malpuech-Mingarelli-Carnevale).[8] Esta conclusión y el nombre de síndrome 3MC fueron respaldados por Leal et al. (2008), que informaron de un hermano y una hermana con una serie de síntomas que se solapaban con los distintos síndromes.[26] Rooryck et al. (2011) siguieron afirmando el síndrome 3MC al explicar su causa.[9]
