Síndromes de Ehlers-Danlos
grupo de alteraciones genéticas
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Los síndromes de Ehlers-Danlos (SED) son un grupo de trastornos genéticos del tejido conectivo que afectan a los seres humanos, provocados por un defecto en la síntesis de colágeno. Por lo general, se caracterizan por la hipermovilidad de las articulaciones, hiperelasticidad de la piel y fragilidad de los tejidos, así como formación abnormal de cicatrices. Estos síntomas pueden notarse desde el momento del parto o en la infancia temprana.[5] Dependiendo de la mutación individual, la gravedad del síndrome puede variar desde leve a potencialmente mortal. Complicaciones pueden incluir disección aórtica, luxaciones, escoliosis, dolor crónico y osteoartritis temprana.[6] La clasificación existente fue actualizada por última vez en 2017, cuando se añadieron varias formas raras de SED.[7]
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| Síndromes de Ehlers-Danlos | ||
|---|---|---|
|
Individuo con SED tipo clásico mostrando hiperelasticidad de la piel | ||
| Especialidad | Genética médica, reumatología | |
| Síntomas | Hiperlaxitud, hiperelasticidad de la piel, trastornos de la formación de tejido cicatricial[1] | |
| Complicaciones | Disección aórtica, luxación articular, artrosis[1] | |
| Duración | Crónica[2] | |
| Causas | Genéticas[2] | |
| Factores de riesgo | Historial familiar[2] | |
| Diagnóstico | Basado en síntomas, examen genético, biopsia de la piel[2] | |
| Diagnóstico diferencial | Osteogénesis imperfecta, Síndrome de Marfan, Síndrome de Loeys-Dietz, Cutis laxa, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica[2] | |
| Tratamiento | Orientado a evitar complicaciones, evitar deportes de impacto, realización de ejercicio físico de carga ligera o moderada[2][3] | |
| Pronóstico | Variable según el subtipo[2] | |
| Frecuencia | Incidencia de 1 por cada 2500—5000[4] | |
| Sinónimos | ||
| Enfermedad de Danlos; Enfermedad de Danlos, Ehlers; Síndrome de Danlos-Ehlers; Enfermedad de Ehlers-Danlos; Enfermedad de Ehlers-Danlos; Distrofia mesodérmica congénita; EDS; Síndrome de Ehler-Danlos; Enfermedad de Ehlers-Danlos; Síndromes de Ehlers-Danlos; Piel elástica; Fibrodisplasia elástica generalizada; Displasia hereditaria del colágeno; Síndrome de Meekeren-Ehlers-Danlos; Piel elástica; Síndrome de Ehlers-Danlos | ||
Los SED ocurren debido a mutaciones en uno o más de los 19 genes particulares que pueden contribuir a la condición. El gen específico afectado determina el tipo de SED, si bien las causas genéticas del síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (SEDh) son aún desconocidas.[8] Algunos casos resultan de una nueva variación que ocurre durante el desarrollo temprano. Otros, en cambio, son heredados de manera autosómica dominante o recesiva. Por lo general, estas variaciones resultan en defectos en la estructura o procesamiento de la proteína colágeno o tenascina.
El diagnóstico se basa a menudo en los síntomas, particularmente en el caso del SEDh, pero es posible que algunas personas reciban inicialmente diagnósticos erróneos de trastorno de síntomas somáticos, depresión o síndrome de fatiga crónica.[6] La evaluación genética puede usarse para confirmar todos los tipos de SED con la excepción del SEDh, para el cual no se ha descubierto aún un marcador genético.
Aunque no hay cura conocida, existen tratamientos preventivos y para el manejo de los síntomas.[6] La terapia física y el uso de soportes ortopédicos pueden ayudar a fortalecer los músculos y dar soporte a las articulaciones.[6] Varios medicamentos pueden ayudar a aliviar los síntomas de los SED, incluyendo medicinas para el dolor y la presión sanguínea, que reducen el dolor en las articulaciones y las complicaciones causadas por debilidad en los vasos sanguíneos. Algunas formas de SED resultan en una esperanza de vida normal, pero aquellos que afectan los vasos sanguíneos por lo general la reducen. Todas las formas de SED pueden llevar a resultados fatales para algunos pacientes.[9][10][11]
Si bien los SED afectan a al menos una de cada 5000 personas en el mundo,[12] algunos tipos ocurren a frecuencias más bajas.[11] El pronóstico depende del trastorno específico.[6] La movilidad excesiva fue descrita por primera vez por Hipócrates en el 400 a. C.[13] Los síndromes reciben su nombre en honor a dos médicos, Edvard Ehlers y Henri-Alexandre Danlos, que los describieron a comienzos del siglo XX.
Denominación
Los epónimos del síndrome son Edvard Ehlers, de Dinamarca, quien la describió en 1901 con base en la hiperelasticidad dérmica, hiperlaxitud articular e hiperequimosis múltiple y Henri-Alexandre Danlos de Francia en 1908, quien lo observó en un paciente con pseudotumores moluscoides. El nombre fue sugerido por Poumeau-Dellille y Soulie.[14]
Epidemiología
La incidencia de los síndromes de Ehler-Danlos, independientemente del subtipo, está estimada entre 1 de cada 2500 y 1 de cada 5000 nacimientos.[15]
En cuanto a los subtipos de SED, el más frecuente es el que cursa con síndrome de hipermovilidad articular benigno (SHLA), con una incidencia entre 1 por cada 10 000—15 000. Se estima que la incidencia del subtipo clásico es de 1 por cada 10 000—20 000 personas. El resto de subtipos poseen una incidencia mucho menor; así, el SED de subtipo cifoescoliótico posee un total de 60 pacientes declarados, y el SED con deficiencia de fibronectina se ha dado en solo una familia. No obstante, es probable que exista una subestimación de la incidencia general de SED, ya que los casos más leves de la enfermedad pueden no presentar manifestaciones clínicas significativas y, por tanto, no identificarse como síndrome.[16][17][18][19][2]
En México, una de cada 600 personas padece este síndrome.[20]
Causas
Cuadro clínico
Los síntomas varían ampliamente según el nivel de mutación que padezca el paciente. No obstante, en cada caso los síntomas se deben en última instancia a la carencia o escasez de colágeno. Por ejemplo, en el tipo más común, el de la hipermovilidad, son frecuentemente observadas las articulaciones flexibles e inestables con una tendencia a dislocaciones dolorosas y subluxaciones. Esto se debe a que los ligamentos carecen del tipo adecuado de colágeno y son demasiado elásticos. El paciente puede padecer también una baja capacidad pulmonar, mucho cansancio al hacer deporte, alteraciones circulatorias, soplos, infartos, etc. Pero si el tipo no es de los graves, se puede llevar una vida normal, siendo prudente.
- El llamado tipo clásico de SED se caracteriza por cicatrices en forma de papel de fumar o "papiráceas" y estrías.
- El SED vascular puede provocar muerte prematura por ruptura de órganos o de vasos sanguíneos.[22]
En la tabla inferior se muestra una lista más amplia de los síntomas de cada tipo de SED. Existe solapamiento o similitud entre los síntomas de los diversos tipos. Por ejemplo, muchos de ellos muestran piel aterciopelada o hiperextensible. Además, las personas con el tipo con hipermovilidad presentan ligamentos muy elásticos, mientras que quienes padecen el tipo vascular poseen ligamentos con tendencia a la ruptura. Debido a la falta de un diagnóstico, se han dado casos en que se asume erróneamente que algunos de estos síntomas son provocados por abuso o violencia contra los pacientes niños.[23]
También existe una prevalencia alta de síntomas respiratorias como dificultad para respirar, limitaciones de ejercicio, tos, respiración ruidosa, dificultad para inhalar profundamente, y dolor torácico inspiratorio.[24]
Trastornos asociados
Las personas con el síndrome de Ehlers-Danlos pueden presentar trastornos asociados, que contribuyen a empeorar los síntomas. Entre los más frecuentes cabe destacar la enfermedad celíaca, la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica, la deficiencia de vitamina D y la fiebre mediterránea familiar. Muchos pacientes tienen además malformación de Arnold Chiari o síndrome de Chiari. La enfermedad celíaca puede ser diagnosticada erróneamente como síndrome de Ehler-Danlos.[25]
Clasificación
El criterio diagnóstico internacional establecido en 2017 describe 13 tipos distintos dentro de los síndromes de Ehlers-Danlos.[26] Excepto para el tipo hipermóvil, se han logrado identificar las mutaciones implicadas en cada uno de los tipos y se pueden detectar con precisión mediante pruebas genéticas. Esto resulta valioso debido a la gran cantidad de variación en la presentación de síntomas entre individuos, que puede confundir la clasificación si solo se atiende a los síntomas. A continuación se alistan los seis tipos principales:
| Nombre | Número | Descripción | OMIM/ NCBI | Gen(es) asociados |
| Clásico | Tipos 1 y 2 | *Prevalencia: de 2 a 5 entre 100 000 habitantes. *Mutaciones: Colágenos tipo I y V. *Síntomas: Piel suave, aterciopelada y muy elástica que se rasga, lacera o presenta hematomas con facilidad y que cura lentamente, con tendencia a desarrollar crecimientos grasos o fibrosos benignos en áreas bajo presión. A veces, las venas se transparentan y hay una gran elasticidad en manos, sobre todo, hasta el punto de doblar los dedos por completo. El embarazo puede suponer un peligro para la vida en esta variante. | 130000 130010 | HGNC COL5A1 , HGNC COL5A2 , HGNC COL1A1 |
| Hipermovilidad | Tipo 3 | *Prevalencia: Afecta a entre 1 por 10 000 a 15 000. Es probablemente el trastorno hereditario del tejido conectivo más común.[27] *Autosómico-dominante. *Mutaciones: Todavía no se conoce causa molecular genética. El diagnóstico se realiza a partir de los criterios clínicos observables. *Síntomas: Puede darse piel sensible al dolor, aterciopelada; piel moderadamente hiperextensible y articulaciones inestables y laxas. Dislocaciones y subluxaciones frecuentes. Puede darse enfermedad degenerativa articular. El dolor asociado a esta afección es una complicación grave. Algunos individuos presentan prolapso mitral, que produce un incremento del riesgo de endocarditis infecciosa en intervenciones quirúrgicas, en particular en la cirugía maxilofacial, así como la posibilidad de progresar hacia el prolapso mitral con grave amenaza para la vida. | 130020 | Se desconoce |
| Vascular | Tipo 4 | *Prevalencia: 1/100 000. *Mutación: Autosómico dominante en la síntesis del colágeno tipo III. Es clínicamente grave. Estudios pasados sitúan la expectativa de vida en torno a los 48 años. Sin embargo, estas cifras están probablemente sesgadas dado el hecho de que muchos de los casos no se diagnostican sino hasta el momento del fallecimiento. *Síntomas: La hipermovilidad se limita habitualmente a los dedos. La piel delicada presenta vasos sanguíneos frágiles, así como las cápsulas serosas de los órganos, con tendencia a la ruptura o a desarrollar aneurismas. La piel tiene un aspecto fino o traslúcido, observándose la red vascular subyacente en el pecho. Fragilidad y/o ruptura arterial, intestinal y uterina. Presencia extendida de hematomas. Apariencia facial característica: Ojos grandes y protuberantes, barbilla pequeña, nariz y labios finos y orejas sin lóbulos. Debido a la posibilidad de ruptura del útero, el embarazo puede suponer una amenaza para la vida en esta variante. | Definición 130050. NCBI Genetic Testing Registry | HGNC COL3A1 |
| Cifoscoliosis | Tipo 6 | *Prevalencia: Menos de 60 casos declarados. *Mutación: Autosómico recesiva debido a un defecto de la enzima lisil hidrolasa. *Síntomas: Escoliosis progresiva, debilidad muscular progresiva y esclerótica frágil. | 225400 229200 | HGNC PLOD1 |
| Artrocalasia | Tipos 7A y 7B | *Prevalencia: También es muy rara, con 30 casos declarados. *Mutación: Afecta al colágeno tipo I. *Síntomas: Esta variante puede manifestar articulaciones muy laxas e inestables, afectando a las caderas, que puede conducir a una osteortritis grave y temprana, a fracturas, piel elástica y frágil. | 13060 | HGNC COL1A1 , HGNC COL1A2 |
| Dermatosparaxis | Tipo 7C | *Prevalencia: Muy rara, con menos de 10 casos declarados. *Síntomas: Esta variante combina articulaciones inestables con piel extremadamente frágil que pierde elasticidad. | 225410 | HGNC ADAMTS2 |
A pesar de que la sintomatología es clara y definida, la enfermedad en sí rara vez obedece estrictamente las categorizaciones. Prevalece el solapamiento de síntomas y conduce a diagnósticos insuficientes o erróneos. Ningún paciente puede asumir o confiar en el "hecho" de que tiene un tipo determinado de SED cuando el solapamiento de síntomas es evidente y existe amenaza a la vida.
El elevado número de tipos distintos del síndrome de Ehlers-Danlos que ya han sido identificados indica una gran heterogeneidad, pero claramente no se agota en la presente clasificación.[28]
Entre los tipos de síndromes relacionados u otros distintos a los ya expuestos publicados en la literatura médica estarían los siguientes ejemplos:
Genética
Las siguientes mutaciones puede provocar el síndrome de Ehlers-Danlos:
- Proteínas fibrosas: COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, y TNXB
- Enzimas: ADAMTS2 PLOD1
Las mutaciones en estos genes pueden alterar habitualmente la estructura, producción o procesamiento del colágeno o bien proteínas que interactúan con él. El colágeno proporciona estructura y resistencia al tejido conectivo en todo el organismo. Si tiene defectos se puede debilitar este tejido en la piel, huesos, vasos sanguíneos y órganos, lo cual resulta en los rasgos del síndrome.
Los patrones hereditarios dependen del tipo de SED. La mayoría se heredan de forma autosómico dominante, lo cual significa que solo se necesita una de las dos copias del gen para que aparezca. Existe una minoría que se hereda de forma autosómica recesiva, es decir que para que se manifiesten los síntomas debe existir una alteración en ambos genes.
Tratamiento
No se conoce cura para los síndromes de Ehlers-Danlos y el tratamiento es de apoyo. Pueden resultar beneficiosos el seguimiento constante del sistema cardiovascular, la fisioterapia, la terapia ocupacional y el uso de dispositivos ortopédicos (p. ej., sillas de ruedas, órtesis, yesos). Estas medidas ayudan a estabilizar las articulaciones y a prevenir lesiones. Los dispositivos ortopédicos ayudan a prevenir un mayor daño articular, especialmente al recorrer largas distancias. Se debe evitar realizar actividades que provoquen el bloqueo o la hiperextensión de las articulaciones.[29]
El o la médico puede prescribir el uso de yesos para estabilizar las articulaciones. También puede derivar al paciente a un especialista en órtesis para recibir tratamiento ortopédico (uso de soportes o férulas). Asimismo, puede consultar a fisioterapeutas y/o terapeutas ocupacionales para ayudar a fortalecer los músculos y enseñar a las personas a utilizar y cuidar adecuadamente sus articulaciones.[30][31]
La acuaterapia fomenta el desarrollo muscular y la coordinación.[32] Mediante la terapia manual, la articulación se moviliza suavemente dentro de su rango de movimiento y/o se manipula.[30][31] Si la terapia conservadora no resulta eficaz, puede ser necesaria una reparación quirúrgica de la articulación. Se pueden prescribir medicamentos para reducir el dolor o tratar afecciones cardíacas, digestivas u otras condiciones relacionadas. Algunas personas han respondido favorablemente a la vitamina C para reducir los hematomas y mejorar la cicatrización de heridas.[33] El personal sanitario suele adoptar precauciones especiales debido a la gran cantidad de complicaciones que tienden a surgir en personas con SED. En el SED vascular, los signos de dolor torácico o abdominal se consideran situaciones de traumatismo.[34]
Los cannabinoides y la marihuana medicinal han demostrado cierta eficacia en la reducción de los niveles de dolor.[35]
Por lo general, la intervención médica se limita al tratamiento sintomático. Antes del embarazo, se puede recomendar a las personas con síndrome de Ehlers-Danlos (SED) que reciban asesoramiento genético y se informen sobre los riesgos que conlleva la gestación. Es importante proporcionar información sobre el trastorno a los niños afectados para que comprendan por qué deben evitar los deportes de contacto y otras actividades físicamente exigentes. Asimismo, se les debe enseñar a no exhibir las posturas inusuales que pueden adoptar debido a la hipermovilidad articular, ya que esto podría provocar una degeneración prematura de sus articulaciones. El apoyo emocional, junto con la terapia conductual y psicológica, puede resultar beneficioso. Los grupos de apoyo son de gran ayuda para quienes afrontan cambios importantes en su estilo de vida y problemas de salud. Es fundamental informar a familiares, maestros y amigos sobre el SED para que puedan aceptar y ayudar al niño.[36]
Manejo del dolor
El tratamiento eficaz del dolor crónico asociado al SED requiere un enfoque multidisciplinario. El manejo del dolor puede implicar la adaptación de técnicas utilizadas en la población general. El dolor se clasifica en varios tipos: el nociceptivo, causado por lesiones en los tejidos, y el neuropático, provocado por señales anómalas del sistema nervioso. A menudo, el dolor que experimentan los pacientes es una combinación variable de ambos tipos. La fisioterapia (rehabilitación mediante ejercicio) puede ser útil, especialmente para estabilizar la zona central del cuerpo y las articulaciones. Los ejercicios de estiramiento deben limitarse a movimientos lentos y suaves para reducir el riesgo de luxaciones o subluxaciones. Entre los métodos aplicables se incluyen la reeducación postural, la liberación muscular, la movilización articular, la estabilización del tronco y la terapia manual para músculos sobrecargados. La terapia cognitivo-conductual se emplea en muchos pacientes con dolor crónico, sobre todo en aquellos que sufren un dolor intenso y persistente que condiciona su vida y no responde a otros tratamientos; sin embargo, su eficacia no ha sido evaluada en ensayos clínicos. En la actualidad, el manejo del dolor en pacientes con SED se considera insuficiente.[37]
Medicamentos
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden ser útiles si el dolor se debe a una inflamación. Sin embargo, el uso prolongado de AINE suele conllevar un riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, renales y hematológicos. Además, pueden agravar los síntomas del síndrome de activación mastocitaria, una enfermedad que puede estar asociada al SED. Se puede utilizar paracetamol para evitar los efectos secundarios relacionados con el sangrado propios de los AINE.[37]
La lidocaína puede aplicarse por vía tópica tras sufrir subluxaciones o en casos de dolor en las encías. También puede inyectarse en zonas dolorosas cuando se trata de dolor musculoesquelético.[37]
Si el dolor es de origen neuropático, se pueden utilizar antidepresivos tricíclicos a dosis bajas, anticonvulsivos e inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina.[37]
Manejo de luxaciones y subluxaciones
Cuando se produce una luxación o subluxación, suelen aparecer espasmos musculares y tensión, lo que aumenta el dolor y reduce las probabilidades de que la lesión se resuelva de forma natural. Entre los métodos para dar soporte a la articulación tras un incidente de este tipo se incluye el uso de un cabestrillo para mantener la articulación en su sitio y permitir que se relaje. No se recomienda el uso de yesos ortopédicos, ya que pueden causar dolor si los músculos, al no estar relajados, intentan contraerse espasmódicamente contra el yeso. Otras soluciones para favorecer la relajación son la aplicación de calor, los masajes suaves y las distracciones mentales.[38]
Cirugía
La inestabilidad articular, que provoca subluxaciones y dolor en las articulaciones, a menudo requiere intervención quirúrgica en personas con SED. Puede producirse inestabilidad en casi todas las articulaciones, aunque es más frecuente en las extremidades superiores e inferiores; las zonas más afectadas suelen ser la muñeca, los dedos, el hombro, la rodilla, la cadera y el tobillo.[30]
Entre los procedimientos quirúrgicos habituales se incluyen el desbridamiento articular, la sustitución de tendones, la capsulorrafia y la artroplastia. La disección aórtica y otras complicaciones similares del SED vascular requieren intervención quirúrgica. Tras la cirugía, pueden mejorar el grado de estabilización, la reducción del dolor y la satisfacción del paciente; sin embargo, la intervención no garantiza un resultado óptimo, y tanto los pacientes como los cirujanos suelen manifestar insatisfacción con los resultados. Existe consenso en que el tratamiento conservador es más eficaz que la cirugía,[39] especialmente debido a los riesgos adicionales de complicaciones quirúrgicas asociados a la enfermedad. El SED plantea tres problemas quirúrgicos fundamentales: la debilidad de los tejidos, que los hace menos aptos para la intervención; la fragilidad de los vasos sanguíneos, que puede causar problemas durante la operación; y la cicatrización de las heridas, que a menudo es lenta o incompleta.[30] Si se contempla una intervención quirúrgica, se recomienda acudir a un cirujano con amplios conocimientos y experiencia en el tratamiento de personas con SED y problemas de hipermovilidad articular.[40]
El uso de anestésicos locales, catéteres arteriales y catéteres venosos centrales conlleva un mayor riesgo de formación de hematomas en personas con SED. Asimismo, algunas personas con SED presentan resistencia a los anestésicos locales.[41] La resistencia a la lidocaína y a la bupivacaína no es infrecuente, mientras que la mepivacaína suele ofrecer mejores resultados en estos pacientes. Existen recomendaciones específicas sobre anestesia para personas con SED.[40] Para mejorar la seguridad, deben seguirse recomendaciones detalladas relativas a la anestesia y los cuidados perioperatorios en pacientes con SED.[40]
La cirugía en personas con SED exige una manipulación cuidadosa de los tejidos y un periodo de inmovilización posterior más prolongado.[42]
SED en veterinaria
Se han observado síndromes semejantes al de Ehlers-Danlos en gatos del Himalaya, en algunos gatos domésticos de pelaje corto y en ciertas razas de ganado vacuno. Es una afección esporádica en los perros domésticos.[cita requerida]
