Partidario temprano del Partido Democrático Jemer, Son Sann se convirtió en miembro de su comité directivo. Se desempeñó como vicepresidente del Consejo de Ministros y ministro de Finanzas en el gobierno de Sisowath Youtévong entre 1946 y 1947. Tras el fallecimiento de Youtévong, mantuvo su cargo de vicepresidente del Consejo de Ministros (en la práctica, vice primer ministro)[2] hasta febrero de 1948 y, en 1949, fue vicepresidente del Consejo de Ministros. Se convirtió en ministro de Asuntos Exteriores entre junio de 1950 y marzo de 1951. Tras la derrota del Partido Demócrata en 1952, renunció a la dirección del partido. Regresó a la política como miembro del partido Sangkum y formó parte de varios gobiernos desde finales de la década de 1950 hasta principios de la de 1960, ocupando diversos cargos antes de convertirse en presidente del Banco Nacional de Camboya (1955-1968).[3]
El frágil gobierno de Son Sann debió enfrentarse insurgencias y revueltas menores incitadas por los Jemeres Rojos, hasta que el 17 de enero de 1968, los guerrilleros comunistas lanzaron su primera ofensiva a gran escala (luego de que la primera insurrección de marzo de 1967 fracasara), dando inicio formal a la guerra civil camboyana, que a su término en 1975 llevaría al establecimiento la dictadura totalitaria de Pol Pot. Ante su incapacidad para controlar a la guerrilla, Son Sann fue reemplazado por Penn Nouth el 31 de enero.
Tras el golpe de Estado de 1970 contra el príncipe Norodom Sihanouk, Son Sann fue puesto bajo arresto domiciliario y posteriormente partió a Francia, por lo que no estaba en el país al momento de la victoria de los Jemeres Rojos, ni cuando estos fueron derrocados en 1979.
En junio de 1970, viajó a Pekín para intentar la reconciliación entre Sihanouk y Lon Nol, quien lo había derrocado. Continuó con estos esfuerzos incluso después de la proclamación de la República Jemer en octubre y, a finales de 1971, ya contaba con el apoyo de políticos y diplomáticos de Camboya, Francia y China. Sin embargo, en 1972, el primer ministro chino, Zhou Enlai, denunció la iniciativa y Lon Nol respondió autoproclamó presidente de la República Jemer.
En 1978, formó el Frente de Liberación Nacional del Pueblo Jemer (KPNLF) para unir a los refugiados anticomunistas en la frontera entre Tailandia y Camboya tras la invasión vietnamita de Camboya en 1978.
Posteriormente, el KPNLF se unió al Ejército Nacional Sihanouk para formar la resistencia no comunista y, en 1982, el KPNLF se unió a Sihanouk y al Partido de la Camboya Democrática para formar el Gobierno de Coalición de la Camboya Democrática.[4] Son Sann fue nombrado primer ministro en el nuevo gobierno de coalición.
A finales de la década de 1980 y principios de la de 1990, Son Sann obtuvo cierto apoyo militar y financiero limitado de los Estados Unidos, que buscaban ayudar a su movimiento como parte del esfuerzo de la doctrina Reagan para contrarrestar la participación soviética y vietnamita en Camboya. Uno de los principales arquitectos de la doctrina Reagan, Michael Johns de la Heritage Foundation, visitó a Sonn Sann y las fuerzas del KPNLF en Camboya en 1987 y regresó a Washington instando a un mayor apoyo estadounidense al KPNLF y a las fuerzas de resistencia de Norodom Sihanouk como una tercera alternativa tanto al gobierno camboyano instalado y apoyado por los vietnamitas como a los Jemeres Rojos, que también se resistían al gobierno.[5] Estados Unidos respondió proporcionando ayuda militar y humanitaria limitada a las fuerzas de resistencia de Sonn Sann y Sihanouk en Camboya en un esfuerzo por presionar a los vietnamitas para que abandonaran Camboya y también para construir una alternativa de oposición no comunista a los Jemeres Rojos.
Tras el Acuerdo de Paz de París en Camboya, Son Sann fundó un nuevo partido político, el Partido Liberal Democrático Budista, en 1992[5] y participó en las primeras elecciones libres del país en 1993. Son Sann fue elegido junto con otros nueve miembros del partido y formó parte de la minoría en el gobierno de coalición. Fue presidente de la Asamblea Nacional de junio a octubre de 1993.
Son Sann fundó el Partido Liberal Democrático Budista, con el que participó en las elecciones de 1993 y quedó en tercer lugar con 10 escaños, pero formó parte del gobierno de coalición posterior, ocupando el cargo de Presidente de la Asamblea Nacional. Tras el golpe de Estado de Hun Sen, en 1997, Son Sann se exilió en Francia, donde permaneció con su familia hasta su muerte por insuficiencia cardíaca, el 19 de diciembre de 2000, a los 89 años de edad.[6]
