Síntesis de isoquinolinas de Bischler-Napieralski
From Wikipedia, the free encyclopedia
El método de síntesis de isoquinolinas de Bischler–Napieralski es una reacción de sustitución electrofílica aromática de ciclización intramolecular a partir de β-ariletilamidas o β-ariletilcarbamatos. Fue planteada en 1893 por August Bischler y Bernard Napieralski, en afiliación con la Universidad de Zúrich. La reacción es principalmente empleada en la síntesis de 3,4-dihidroisoquinolinas, las cuales pueden ser posteriormente oxidadas a isoquinolinas. Cuando se emplea una β-inol-3-iletilamida se forma una β-carbolina.
Se han propuesto en la literatura dos tipos de mecanismos para la síntesis de Bischler–Napieralski:
El primer mecanismo considera que la síntesis está constituida de tres reacciones: la primera consta de la formación de un anhídrido clorofosfórico-carboximínico, la segunda de una ciclización del anillo aromático con el carbono de la imina formada, en la que se forma un O-diclorofosforilhemiaminal y la una eliminación posterior del ácido diclorofosfórico. En el mecanismo de la primera reacción, el oxígeno carbonílico de la amida ataca al fósforo del cloruro de fosforilo, en la que se forma el anhídrido clorofosfórico-carboximínico como intermediario. Por sustitución electrofílica intramolecular se cierra el anillo para formar la 1-(diclorofosforil)oxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Al final, el par electrónico libre del nitrógeno de la isoquinolina elimina al ácido diclorofosfórico para formar el enlace π de la 3,4-dihidroisoquinolina.
Mecanismo para la síntesis de la síntesis de Bischler-Napieralski en la que se propone una reacción en la que se forma un intermediario O-diclorofosforilhemiaminal.
La alternativa al mecanismo II propone que después de la primera reacción de adición del oxígeno carbonílico al átomo de fósforo, existe la eliminación de ácido diclorofosfórico en la que se forma un catión nitrilio como intermediario, el cual sufre el ataque del anillo aromático por sustitución electrofílica aromática. el producto es de manera directa la 3,4-dihidroisoquinolina. De acuerdo a los estudios detallados de Fodor y Nagubandi,[1] fue posible preparar sales estables de imidoilo a temperatura ambiente que formaron sales de nitrilio con calentamiento moderado, mientras que la síntesis de Bischler-Napieralski original requiere temperaturas elevadas. Los mecanismos que involucran sales de nitrilio también implican reacciones alternas en las que se forman estirenos como productos minoritarios. Actualmente, se postula que variando las condiciones de reacción puede predominar un mecanismo sobre otro.
Mecanismo propuesto para la síntesis de Bischler-Napieralski en la que se forma un catión nitrilio como intermediario.
Reactivos y condiciones
La síntesis de Bischler–Napieralski se lleva a cabo en condiciones ácidas con reflujo y requiere también de un agente deshidratane. El cloruro de fosforilo (POCl3) es ampliamente utilizado y citado para este propósito. Además, otros ácidos de Lewis como SnCl4 y BF3 en éter dietílico ha sido utilizados con fenetilamidas, mientras que el anhídrido tríflico (Tf2O) y el ácido polifosfórico (PPA) han sido utilizado con fenetilcarbamatos. El pentóxido de fósforo (P2O5) con POCl3 a reflujo es más eficaz para sustratos que carecen de grupos electrodonadores en el anillo de benceno. Otros catalizadores que se han estudiado para optimizar esta síntesis han sido mezclas de bromo molecular, fosfito de fenilo P(OPh3) y trietilamina.[2] De acuerdo al deshidratante, es la temperatura requerida, que puede ser desde 20 hasta 100 °C.
