Terapia de reemplazo mitocondrial
From Wikipedia, the free encyclopedia
| Terapia de reemplazo mitocondrial | ||
|---|---|---|
| Clasificación y recursos externos | ||
| MeSH | D000069321 | |
| Sinónimos | ||
| Donación mitocondrial | ||
La terapia de reemplazo mitocondrial (MRT de sus siglas en inglés, a veces llamada donación mitocondrial) es el reemplazo de mitocondrias en una o más células para prevenir o aminorar enfermedades. La MRT surgió como un método especial de fecundación in vitro , en la cual parte o todo el ADN mitocondrial del futuro bebé proviene de una tercera parte. Esta técnica se utiliza en los casos en los que las madres son portadoras de genes de enfermedades mitocondriales. El uso de esta terapia fue aprobado en el Reino Unido.[1][2] Existe una segunda aplicación que consiste en utilizar mitocondrias autólogas para reemplazar las mitocondrias de un tejido dañado y restaurar el estado funcional del tejido. Este método ha sido utilizado en investigaciones clínicas de los Estados Unidos para tratar a recién nacidos con alteraciones cardíacas.[3]
Fecundación in vitro
La terapia de reemplazo mitocondrial ha sido utilizada para prevenir la transmisión de enfermedades mitocondriales de madre a hijo. Únicamente las clínicas autorizadas por la Human Fertilisation and Embryology Authority (HFEA o Autoridad de Fertilización y Embriología Humana) del Reino Unido pueden llevarla a cabo y solo en personas aprobadas individualmente por la HFEA, para quienes es poco probable que el diagnóstico genético preimplantacional les sea útil, y que hayan firmado el consentimiento informado a sabiendas de que los riesgos y beneficios todavía se desconocen.[4]
Alrededor del 0,5 % de la población presenta mutaciones relevantes y la enfermedad afecta más o menos a uno de cada 5000 individuos (0,02 %). El porcentaje de personas afectadas es mucho menor porque las células contienen muchas mitocondrias, solo algunas de las cuales portan mutaciones. El número de mitocondrias mutadas necesita alcanzar cierto umbral para llegar a afectar a toda la célula y muchas células tienen que estar afectadas para que la persona presente la enfermedad.[2]
El promedio de nacimientos anuales entre las mujeres con riesgo de transmitir la enfermedad se estima en 150 mujeres en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos.[5]
Antes del desarrollo de la MRT, y en lugares donde no es legal o factible, las opciones reproductivas para las mujeres con riesgo de transmitir una enfermedad del ADN mitocondrial (ADNmt) que querían prevenir su transmisión eran utilizar los óvulos de otra mujer, la adopción o no tener hijos.[1]: 45
Función tisular
La técnica en la que se extraen mitocondrias autólogas de un tejido sano y se inyectan en un tejido dañado ha sido utilizada para tratar a recién nacidos con alteraciones cardíacas. Las alternativas a este método incluyen el uso de un oxigenador de membrana extracorpóreo (ECMO) o un trasplante de tejido u órgano.[3]
Técnicas
Se realiza mediante la fecundación in vitro y conlleva extraer óvulos de una mujer, extraer espermatozoides de un hombre, fertilizar el óvulo con el esperma, dejar que el óvulo fertilizado pase a la fase de blastocisto y luego implantar el blastocisto. La MRT implica la extracción de un óvulo adicional de una tercera persona y la manipulación tanto del óvulo de la paciente receptora como del óvulo de la donante.
En 2016 había tres técnicas de MRT: la transferencia del huso meiótico o materno (maternal spindle transfer o MST), la transferencia pronuclear (pronuclear transfer o PNT) y, la más recientemente a partir de esa fecha, la transferencia del corpúsculo polar (polar body transfer o PBT). La técnica original, en la cual se extraía el citoplasma que contiene mitocondrias de un óvulo de la donante y se inyectaba simplemente en el óvulo de la paciente receptora, ya no se utiliza.[1]: 46–47
En la MST, se extrae un ovocito de la paciente receptora, y cuando está en la metafase II de división celular, se elimina el complejo cromosomas-huso acromático. En el proceso, parte del citoplasma se extrae con él, por lo que es probable que contenga algunas mitocondrias. El complejo cromosomas-huso acromático se transfiere a un ovocito de la donante cuyo núcleo ha sido eliminado previamente. Se fertiliza este óvulo con esperma y se espera hasta que se transforme en blastocisto, el cual podrá ser analizado mediante el diagnóstico genético preimplantacional en busca de mutaciones mitocondriales, antes de implantarlo en el útero de la paciente receptora.[1]: 47–48
En la PNT, se extrae un ovocito de la paciente receptora y se fertiliza con esperma. También se fertiliza el ovocito de la donante con esperma de la misma persona. Los pronúcleos masculinos y femeninos se extraen de cada óvulo fertilizado antes de su fusión y, después, se inyectan los pronúcleos del óvulo fertilizado de la paciente receptora en el óvulo fertilizado de la donante. Como ocurre con la MST, puede que una pequeña cantidad del citoplasma del óvulo de la donante acabe transfiriéndose en el proceso y, al igual que con la MST, se espera hasta que el óvulo fertilizado se transforme en blastocisto, el cual podrá ser analizado mediante el diagnóstico genético preimplantacional en busca de mutaciones mitocondriales, antes de implantarlo en el útero de la paciente receptora.[1]: 50
En la transferencia del corpúsculo polar, un cuerpo o corpúsculo polar (una célula pequeña con muy poco citoplasma que se crea cuando un óvulo se divide) de la paciente receptora se utiliza en su totalidad, en lugar de utilizar el material nuclear extraído del óvulo normal de la paciente receptora; esto puede usarse tanto en la MST como en la PNT. Esta técnica fue publicada por primera vez en 2014 y hasta 2015 no consiguieron replicarla de forma consistente, pero parece prometedora ya que la probabilidad de transmitir las mitocondrias de la paciente receptora es muy baja, porque los cuerpos polares contienen muy pocas mitocondrias, y no requiere la extracción de material del óvulo de la paciente receptora.[6]
Transferencia citoplasmática
La transferencia citoplasmática fue desarrollada originalmente en la década de los 80, mientras llevaban a cabo experimentos básicos con ratones para estudiar el papel que desempeñan las partes de la célula no pertenecientes al núcleo en el desarrollo embrionario.[2] En esta técnica, se extrae el citoplasma de un huevo de la donante (incluyendo las proteínas, el ARN de mensajero (ARNm), las mitocondrias y otras organelas) y se inyecta en el óvulo de la paciente receptora, lo que da lugar a una mezcla de material genético mitocondrial.[2] Esta técnica comenzó a usarse a finales de la década de los 90 para «revitalizar» los óvulos de las mujeres mayores que tenían problemas para lograr concebir y con ella llegaron a nacer unos 30 bebés.[2] Surgieron inquietudes acerca de que la mezcla de material genético y de proteínas pudiese causar problemas en cuanto a los solapamientos epigenéticos, a los conflictos entre el material de la paciente receptora y el de la donante que pudiesen afectar al proceso de desarrollo, o debido a la inyección del material de la donante.[2] Después de descubrir que tres de los niños nacidos mediante esta técnica padecían trastornos del desarrollo (2 casos del síndrome de Turner y un caso de trastorno generalizado del desarrollo (un trastorno del espectro autista)), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) prohibió el procedimiento hasta que un estudio clínico pudiese demostrar su seguridad.[2] A pesar de que, en 2015, ese estudio todavía no se había realizado, el procedimiento estaba siendo usado en otros países.[2]
Un método relacionado utiliza mitocondrias autólogas extraídas de un tejido sano para reemplazar las mitocondrias de un tejido dañado. Estas técnicas de transferencia se realizan tanto por inyección directa en el tejido dañado como por inyección a través de los vasos que suministran sangre al tejido.[3]
Riesgos
La fecundación in vivo mediante MRT implica el cribado genético preimplantacional de la madre, el diagnóstico genético preimplantacional después de la fertilización del óvulo y la fecundación in vitro. Acarrea todos los riesgos de estos procedimientos.[1]: 60
Además, ambos procedimientos utilizados en la MRT conllevan sus propios riesgos. Por un lado, los procedimientos alteran físicamente dos ovocitos, ya que se elimina el material genético nuclear del óvulo de la paciente receptora u óvulo fertilizado para insertarlo en el óvulo no fertilizado o fertilizado de la donante. En ambos procedimientos, estas manipulaciones pueden causar daños de diversas formas que no eran del todo conocidas en 2016.[7]: 23
Las mitocondrias maternas se transferirán al óvulo de la donante. En 2016 se estimó que utilizando las técnicas modernas del Reino Unido, el porcentaje de mitocondrias maternas rondaría solo el 2 % o menos de las mitocondrias del óvulo resultante, un umbral que la HFEA considera seguro y dentro de los límites de las variaciones mitocondriales que la mayoría de las personas tenemos.[7]: 23–24
Debido a que los procedimientos de la MRT requieren actuar en momentos precisos del desarrollo del óvulo y de la fecundación y que conllevan la manipulación de los óvulos, existe el riesgo de que los huevos maduren de manera anormal o de que se produzcan anomalías durante la fecundación. En 2016, el HFEA consideró que las técnicas de laboratorio en el Reino Unido ya estaban lo suficientemente desarrolladas para gestionar estos riesgos, así como para proceder con cautela a facilitar el acceso a la MRT.[7]: 33–34
Como las mitocondrias del óvulo final proceden de una tercera persona, que difiere de las dos partes cuyo ADN está en el núcleo, y porque el ADN nuclear codifica los genes que producen algunas de las proteínas y el ARNm utilizados por las mitocondrias, existe un riesgo teórico de interacciones adversas «mitonucleares». Si bien este riesgo teórico podría manejarse intentando hacer coincidir el haplotipo de la donante y el de la paciente receptora, en 2016 no había indicios de que hubiese un riesgo real.[7]: 34–37
Para acabar, existe el riesgo de producir modificaciones epigenéticas del ADN del núcleo y las mitocondrias, derivadas del propio procedimiento o por interacciones mitonucleares. Hasta el 2016, estos riesgos parecían ser mínimos, pero los controlaban a través de un estudio a largo plazo sobre los niños nacidos gracias a este procedimiento.[7]: 38
