Transketolase-like-1
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Transketolase-like-1 (TKTL1) es un gen estrechamente relacionado con el gen de la transketolasa (TKT), surgido en los mamíferos durante la evolución. Codifica una proteína implicada en el metabolismo de la vía de la pentosa fosfato, y puede formar complejos con la transketolasa que presentan actividad enzimática diferenciada respecto al homodímero TKT-TKT.
Se ha demostrado que el heterodímero TKTL1-TKT puede influir en la producción de ribosa-5-fosfato y en la síntesis de acetil-CoA, implicados en procesos metabólicos celulares como la síntesis de lípidos y nucleótidos.[1][2]
Estudios recientes han propuesto que variantes del gen TKTL1 presentes en humanos modernos podrían haber contribuido a diferencias en el desarrollo del neocórtex en comparación con neandertales, al asociarse con una mayor producción de neuronas durante el desarrollo embrionario.[3]
El gen TKTL1 fue descubierto a principios de los años 90 por Johannes F. Coy como miembro del proyecto de investigación de Análisis del Genoma Molecular en el Centro Alemán de Investigación Oncológica de Heidelberg,[4] que se publicó por primera vez en 1996.[5]
Tareas
Los componentes básicos ribosa-5-fosfato y acetil-CoA formados por TKTL1 proporcionan elementos esenciales para la formación de nuevas células. TKTL1 regula el ciclo celular y permite que se lleve a cabo proporcionando el componente básico ribosa, necesario para la síntesis de ADN.[6] La formación de ribosa también proporciona el componente básico para reparar los daños en el ADN, de modo que la activación de TKTL1 permite a las células cancerosas reparar mejor los daños en el ADN causados por la quimioterapia o la radioterapia y, por tanto, hacerse resistentes a estas terapias.[7][8][9][10]
TKTL1 también permite la supervivencia en ausencia de oxígeno (hipoxia). Este sistema de protección se activa, por ejemplo, en caso de rotura de un vaso sanguíneo y de la consiguiente falta de oxígeno. TKTL1 controla este programa de hipoxia, que permite a la célula sobrevivir sin oxígeno, mediante la fermentación de la glucosa en ácido láctico.[11][12] El ácido formado permite la degradación de la matriz y la remodelación del tejido a base de ácido,[13] así como la inhibición de las células inmunitarias que eliminan las células tumorales.[14][15] Al mismo tiempo, TKTL1 y el ácido láctico controlan la formación de nuevos vasos sanguíneos, reoxigenando así el tejido sano o un tumor.[16][17][10]
Significado
Los autores de un estudio histórico publicado en Nature Communications en 2019 pudieron demostrar que el ciclo celular se controla de forma diferente a lo que se suponía.[6] La visión anterior suponía que el consumo de ribosa-5-fosfato que comienza con el inicio del ciclo celular desencadena la correspondiente posproducción para que la duplicación celular deseada pueda llevarse a cabo (teoría del tirón: "el consumo desencadena la producción").
Los nuevos datos demuestran que TKTL1 se expresa primero, seguido de la formación del heterodímero de TKTL1-TKT, que aumenta significativamente la concentración de ribosa-5-fosfato, desencadenando así el ciclo celular. El aumento de la concentración de ribosa-5-fosfato, mediado por TKTL1, empuja a la célula hacia el ciclo celular (efecto de empuje).
Por un lado, este metabolismo constituye la base para la nueva formación de células sanas, pero por otro lado, también conduce a la nueva formación de células no deseadas, como las cancerosas. TKTL1 desempeña un papel decisivo en la malignidad de las células cancerosas, sin importar el tipo de cáncer.[18] Tanto la tasa de proliferación[19] como la capacidad de diseminarse en el cuerpo y formar metástasis dependen de TKTL1.[20][19][21] Además, TKTL1 también media en la protección de las células cancerosas contra los ataques del propio sistema inmunitario del organismo, por ejemplo, bloqueando las células asesinas a través del ácido láctico formado (detención del ácido) e impidiendo así que lleguen a las células cancerosas y las eliminen[14][14][15] Adicionalmente, TKTL1 suprime también sistemáticamente el sistema inmunitario, de modo que los tumores ya no son eliminados por el sistema inmunitario.[22][23]
Un equipo de investigación de la ciudad de Dresde dirigido por el Premio Nobel de Medicina Svante Pääbo y Wieland B. Huttner lograron en 2022 demostrar que los humanos modernos producen más neuronas en el lóbulo frontal durante el desarrollo del cerebro que los neandertales, debido a un cambio en un solo aminoácido de la proteína TKTL1.[3][24][25][26]
En 2012, Svante Pääbo et al. realizaron un estudio para investigar cómo la expresión de los genes en el cerebro de los animales domesticados difiere de la de los animales salvajes. Entre otras cosas, los investigadores descubrieron que TKTL1 es el gen con la diferencia de expresión más significativa entre perros domesticados y lobos salvajes: la activación del gen es 47 veces mayor en perros que en lobos.[27]
Diagnóstico de cáncer
Dado que todas las formas de cáncer se benefician de los factores de malignidad mediados por TKTL1, como el aumento de la proliferación, el crecimiento independiente del oxígeno, la invasión/metástasis y la supresión del sistema inmunitario, la detección de la proteína TKTL1 ofrece la posibilidad de detectar el cáncer o las lesiones premalignas (lesiones precancerosas) mediante una muestra de sangre.
En un estudio publicado en 2020 por la Universidad de Tubinga, se realizó la detección de TKTL1 y otra proteína (DNaseX/Apo10) en los fagocitos en la sangre y se demostró que puede utilizarse para detectar el cáncer colorrectal, el cáncer de vías biliares y el cáncer de páncreas de forma excelente y mejor que con los métodos de prueba convencionales (marcadores tumorales).[28]
En un estudio realizado en 2022 bajo la dirección del Hospital Universitario de Eppendorf, se determinaron las proteínas TKTL1 y DNaseX/Apo10 a partir de la sangre de más de 5.000 sujetos de prueba considerados sanos y con edades comprendidas entre los 50 y los 70 años (Burg et al., 2022). En el 82 % de los sujetos con resultados anormales en los análisis de sangre, que fueron examinados posteriormente con métodos de imagen como la resonancia magnética y la PET/TC, fue posible detectar un cáncer que había sido indetectable, asintomático o precanceroso hasta el momento del estudio.
Estudios realizados en la Universidad de Tubinga sobre la detección del cáncer (rabdomiosarcoma y neuroblastoma) en bebés, niños y adultos jóvenes pudieron demostrar que la detección de TKTL1 y de otra proteína (DNasaX/Apo10) en las células de barrido de la sangre permite detectar de forma muy sensible y específica la presencia de estos dos tipos de cáncer (Urla et al., 2022)[29] Los resultados de este estudio sólo están disponibles en alemán.
Métodos de detección
Actualmente, existen tres métodos laboratoriales para la detección de TKTL1. Se trata de la determinación directa de TKTL1 a partir de la sangre, el examen inmunohistoquímico del tejido tumoral para la evaluación del riesgo, que actualmente se ofrece exclusivamente en el departamento de patología de Bad Berka en los países germanos, y la medición de TKTL1 en los macrófagos mediante la tecnología EDIM, que se aplica en la detección combinada de TKTL1 y DNaseX (apo10) en el análisis de sangre PanTum Detect.
