Translocasa de la membrana interna

Tras el descubrimiento de la mitocondria, gracias a investigaciones de Walther Flemming y N.H. Cowdry entre 1882 y 1916, se hizo necesario descifrar cómo las proteínas mitocondriales entraban tanto a la matriz mitocondrial como a la membrana interna. Para ello hicieron estudios de los genes de las levaduras.

En la década de 1990 se establece que translocasas, que se encuentran en la membrana mitocondrial interna, son mediadoras de la importación y clasificación de pre-proteínas con destino a la matriz de la mitocondria. Las preproteínas se sintetizan en el citoplasma con una "presecuencia N-terminal" que es reconocida en la superficie mitocondrial y luego se transloca a través de la membrana externa mediante el complejo TOM. A continuación un complejo TIM (Traslocase inner membrane) media la translocación de la presecuencia a través de la membrana interna ^[3]

Por un lado, se usaron genes de levadura mutados que no permitían la entrada de una enzima direccionada hacia la mitocondria y, por otro lado, genes que trabajaban a temperaturas superiores a las normales (37 °C). Esto derivó en el descubrimiento de los componentes Tim44, Tim23 y Tim17, a finales del siglo XX.^[2]

Summarize Fact Check

La membrana mitocondrial interna contiene los complejos TIM23 y TIM22 para llevar a cabo la inserción de las proteínas en la matriz mitocondrial y en la misma membrana.^[4]

En las imágenes tridimensionales, están formados principalmente por conformaciones hélices alfa, sobre todo el complejo TIM22.^[5]

El complejo de proteínas TIM23 está compuesto principalmente por tres proteínas de membrana (Translocase of Inner Mitochondrial Membrane): TIMM17A, TIMM17B y TIMM23.

En estudios recientes, se observa que la proteína Tim17 realiza la mayor parte del trabajo en la translocación de proteínas del citosol, aunque Tim23 también actúa en el proceso. Otro estudio concluye que la Tim17 es dependiente del potencial de membrana para su inserción en la membrana. Por otro lado, la TIM23 tiene dos secuencias de importación dentro de la mitocondria. La N-terminal, independiente del potencial de membrana, permite la translocación a través de la membrana externa; y la C-terminal, dependiente del potencial de membrana, permite la inserción en la membrana interna.^[3] Ambas proteínas son transmembrana, y estructuran el canal de translocación hacia la membrana interna. Se conoce poco sobre el complejo TIM23 humano, aunque podemos afirmar que tiene similitudes estructurales y funcionales considerables con el de las levaduras.^[6]

La proteína TIMM23, al ser hidrofóbica, necesita que el complejo Tim8-Tim13, que actúa como hexómero, se una a ella para permitirle cruzar el espacio intermembrana.^[7]

Este proceso necesita de chaperonas y co-chaperonas como; mtHsp70, que es la chaperona principal, y Tim14, Tim16 y Tim44 que son co-chaperonas importantes en el complejo.^[8]

El complejo TIM22 está compuesto de la proteína TIMM22, subunidades auxiliares con funciones de ensamblaje y estabilización (Tim54 y Tim18 en levaduras); y chaperonas TIM. Aunque inicialmente solo se conocía la Tim22 en humanos, se han descubierto tanto la subunidad Tim29, que se encuentra en el espacio inter membrana, como la acilglicerol quinasa (AGK).^[9]

Este complejo es una preproteína translocasa dependiente del potencial, y se cree que tiene dominios hélice-giro-hélice en una conformación de horquilla en la membrana interna. Los giros, cargados positivamente, se posicionan hacia la matriz, mientras que las hélices lo hacen hacia el espacio inter membrana.^[9]

La subunidad Tim29 establece un enlace con la subunidad Tom40, lo que incita a pensar en una relación entre el TIM22 y la translocasa de la membrana externa (TOM).^[9]

TIM17A TIMM17A TIMM17B TIMM22 TIMM23 TIMM50

Algunas variantes patogénicas de genes que codifican proteínas de TIM, como TIMM50 o TIMM22, están vinculadas directamente con enfermedades mitocondriales graves.

TIMM50 es un componente esencial dentro del complejo TIM23.^[10]

Mutaciones del gen TIMM50 han sido asociadas a diversas patologías, sobre todo en niños de corta edad, como la encefalopatía infantil grave y de rápida evolución, Síndrome de West, Síndrome de Leigh, atrofias musculares y de múltiples tejidos u órganos, entre otros. Todas estas enfermedades vienen dadas por una disfunción mitocondrial bioenergética y un aumento del estrés oxidativo; afectando gravemente la viabilidad celular. Las variantes patogénicas de TIMM50 afectan a la actividad del complejo TIM23 y reducen significativamente el proteoma mitocondrial, provocando no solo alteraciones funcionales en la fosforilación oxidativa, sino también estructurales. Estudios respaldados nos proponen que TIMM50 humano podría tener un papel de mayor importancia en la translocación de proteínas de lo que anteriormente se aceptaba, y que las deficiencias de proteínas en estos complejos tienen consecuencias drásticas.^[11][12]

Por otro lado, el complejo TIM22 se encarga de insertar proteínas con múltiples dominios transmembrana; algunos transportadores y subunidades de otras translocasas de la membrana interna.^[13]

La mutación del gen TIM22, que provoca una disminución de la proteína Tim22 se ha asociado a una enfermedad neuromuscular infantil que puede provocar una reducción relevante de la proteína en cuestión, afectando a la función de la translocasa con la misma repercusión sobre las células que el anterior ejemplo; una disminución importante de la capacidad oxidativa y cambios estructurales en las mitocondrias debido al defecto en la biogénesis de proteínas del organelo. Como podemos observar, las mutaciones o alteraciones en las proteínas de los complejos translocadores son muy graves y destacan la gran importancia que tienen en la fisiología de nuestro organismo.^[13]

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TIM23

El complejo proteico TIM23 tiene la función de importar proteínas hacia la matriz mitocondrial y de insertar unas de las cuales en la membrana mitocondrial interna (MMI) a través de la vía de la presecuencia, es decir, proteínas poseedoras de una señal N-terminal mitocondrial.^[14]

El complejo TIM23 recibe proteínas provenientes del citosol recién sintetizadas portadoras de una presecuencia mitocondrial que consta de una hélice anfipática con carga positiva, y acto seguido el complejo las transloca a través de la MMI.^[15]

La translocación proteica precisa de energía, que proviene de dos fuentes fundamentales: el potencial eléctrico de la MMI (Δψ), con el que mueve la señal a través del canal, y la hidrólisis de ATP que utiliza la chaperona mtHsp70 (y co-chaperonas) como motor de importación hacia la matriz mitocondrial.^[16]

TIMM17A

Se trata de una de las dos isoformas humanas (Translocase of Inner Mitochondrial Membrane-17), que forman el elemento Tim17 del núcleo del complejo TIM23, la cual participa en la constitución del poro del translocón de presecuencias y en la regulación del acceso de precursores a la matriz mitocondrial. Pero esencialmente, actúa como subunidad regulatoria ya que su estabilidad depende del estrés celular y del potencial eléctrico. Si la mitocondria pierde potencial o se amontonan proteínas importadas erróneamente, la TIMM17A es degradada activamente por la proteasa mitocondrial YME1L y, consecuentemente, se reduce temporalmente la importación, protegiendo a la célula de un colapso proteotóxico.^[17][18]

TIMM17B

Es la segunda isoforma humana del componente Tim17. Es parte del núcleo del translocón de presecuencias, aportando estructura al canal capacitador del import de proteínas mitocondriales portadoras de señales N-terminales hacia la matriz o su inserción en la MMI. Se trata de una subunidad más bien constitutiva y estable, debido a su continua función mitocondrial de importación incluso en situaciones de estrés celular o variaciones en el potencial de membrana, como consecuencia de esto, se considera un elemento esencial para la homeostasis mitocondrial y la biogénesis de proteínas internas.^[17][18]

TIMM23

La TIMM-23 (Translocase of Inner Mitochondrial Membrane-23) es la subunidad central del complejo TIM23 de la MMI, formando el canal principal del translocón de presecuencias. Así mismo, se encarga de que los precursores mitocondriales con secuencia N-terminal pasen a través de la MMI o se inserten en esta. También, coordina el transporte proteico mediante la energía del potencial de membrana y el motor de importación dependiente de la chaperona mtHsp70. Y debido a su estructura de múltiples hélices transmembrana regula, junto a la energía, el paso mediante el canal de los precursores.^[19]

TIM22

El complejo proteico TIMM22 es el sistema especializado en la inserción de proteínas multipaso dentro de la MMI. Su principal función es la translocación e integración de proteínas sin presecuencia N-terminal, pero que sí contienen señales hidrofóbicas internas, que pueden ser observadas frecuentemente en proteínas transportadoras, también llamadas carrier proteins, y en otros componentes de la maquinaria de la mitocondria.^[20]

Contrariamente al complejo TIM23, el TIM22 no utiliza la energía del ATP de la matriz, sino que es dependiente exclusivamente del potencial electroquímico de la MMI para impulsar la inserción de las proteínas en la membrana interna del organelo.^[21]

TIMM22

La proteína TIMM22 (Translocase of Inner Mitochondrial Membrane-22) es el componente central y estructural del complejo TIM22, el cual se encuentra situado en la MMI. La función de esta proteína se basa en formar el canal transmembrana por el cual se insertan proteínas multipaso, es decir, proteínas con varios dominios transmembrana), específicamente las que carecen de presecuencia N-terminal, pero que contienen señales hidrofóbicas internas.^[22][23]

TIMM29

La TIMM29 (Translocase of Inner Mitochondrial Membrane-29) es una subunidad humana del complejo TIMM22 encontrada en el espacio intermembrana de la mitocondria (IMS). La función de esta es posibilitar la interacción y acoplamiento del complejo TIM22 con la translocasa de la membrana externa (TOM), en concreto con Tom40, el canal principal de TOM. Consecuentemente, asegura que las proteínas precursoras multipaso provenientes de la membrana externa mitocondrial (MEM) sean entregadas al TIM22 para su posterior inserción lateral en la MIM. En adición, TIM29 ayuda a estabilizar el complejo TIM22 ya que colabora en el mantenimiento de la integridad en la estructura del translocón y en la coordinación de la inserción de proteínas dependiente del potencial de membrana (Δψ). En caso de no estar TIM29, se debilitaría el acoplamiento entre TOM y TIM22, lo que podría comprometer tanto la importación de proteínas transportadoras, como otros precursores multipaso.^[24][25]

Acilglicerol quinasa (AGK)

La acilglicerol quinasa (AGK) es una subunidad identificada recientemente del complejo TIM22 en la MMI. La función de esta en el complejo reside en la contribución a la estabilidad del translocón con el objeto de garantizar la integridad estructural del canal TIM22 y, así mismo, simplificando el trabajo en la inserción de proteínas multipaso sin presecuencia N-terminal. AGK también colabora en la transferencia de precursores desde las chaperonas small TIM (proteínas pequeñas que mantienen los precursores hidrofóbicos solubles en el IMS evitando su agregación, como por ejemplo, TIMM9, TIMM10, TIMM8A y TIMM13) hacia TIM22, de esta forma optimizando su integración en la membrana. Igualmente, aunque posee actividad quinasa en el metabolismo lipídico, en el contexto del TIM22 su presencia hace de la inserción dependiente del potencial de membrana, un mecanismo mucho más eficiente.^[26][27][28]

• ADN mitocondrial
• Membrana mitocondrial interna
• Espacio intermembranal