En 1985, Mthethwa finalizó sus estudios en Bellas Artes en la Michaelis School of Fine Art de la Universidad de Ciudad del Cabo. En 1989, gracias a una beca Fullbright, realizó un máster en Artes de la Imagen en el Rochester Institute of Technology de Estados Unidos. En 1994 comenzó a trabajar como profesor de fotografía y dibujo en la Michaelis School, cargo que abandonó en 1999 para dedicarse plenamente a la creación artística. Desde el año 2000, sin embargo, es investigador asociado.[1]
Zwelethu Mthethwa es más conocido por sus fotografías en color de gran formato, pero también trabaja en pintura y óleo. Sus retratos de hombres y mujeres en su entorno doméstico o laboral son conocidos por contener una fuerte carga psicológica.[1] Desde 2017, Mthethwa cumple una condena en prisión de dieciocho años tras declararlo un tribunal sudafricano culpable de un delito de asesinato en 2013 de una mujer de 23 años.[2]
Su obra se encuentra en diversas colecciones como el Museo Guggenheim, el Museo de Arte Contemporáneo de Castilla y León, el Museo de Arte Nasher, el Centro Pompidou y el Victoria & Albert Museum, entre muchos otros. Mthethwa ha realizado exposiciones individuales en galerías de todo el mundo y ha participado en la Bienal de Venecia de 2005 y la Bienal de Gwangju de 2004. Actualmente (2015) vive y trabaja en Ciudad del Cabo.[1]
