Le départ de Sacile est donné sous la pluie. Dans la montée de la première difficulté du jour, le col de la Crosetta, un important groupe de 22 coureurs prend une avance sur le peloton. Dans ce groupe, on signale notamment la présence de Dan Martin (Israël Start up), douzième du classement général à 7 min 50 s du maillot rose, de Vincenzo Nibali (Trek-Segafredo), de Davide Formolo (UAE), de João Almeida (Deceuninck Quick Step) et du porteur du maillot bleu de meilleur grimpeur Geoffrey Bouchard (AG2R Citroën). Bouchard passe en tête au col de la Crosetta, accentuant encore son avance au classement des grimpeurs. À cet endroit, le groupe des attaquants possède une avance de 2 minutes et 50 secondes sur le peloton. À 105 kilomètres de l'arrivée, six hommes se dégagent du groupe de tête et prennent de l'avance. Il s'agit d'Almeida, Formolo, Nibali, Gorka Izagirre (Astana), Amanuel Gebrezgabihier (Trek Segafredo) et Antonio Pedrero (Movistar). À 93 kilomètres du terme, toujours sous une pluie battante, les six fuyards possèdent une avance d'environ une minute sur leurs anciens compagnons d'échappée et cinq minutes sur le peloton emmené par l'équipe Ineos-Grenadiers du maillot rose Egan Bernal. À 54 km de l'arrivée, le groupe des poursuivants est repris par le peloton qui concède toujours 5 minutes de retard sur les 6 leaders. À l'avant, Gebrezgabihier mène le train pour son leader Nibali avant de laisser filer ses compagnons d'échappée. L'avance des 5 échappés commence toutefois à décroître pour ne plus compter que 4 minutes à 37 kilomètres de l'arrivée et 2 minutes au pied du passo Giau, la dernière difficulté de l'étape à 27 kilomètres du but. Pedroso, Nibali et Formolo s'isolent à l'avant. Ensuite, Formolo part seul en tête mais il est rattrapé et dépassé par Pedrero. Mais l'avance de l'homme de tête se réduit car, dans le peloton, Bernal accélère une première fois accompagné par notamment par Hugh Carthy (EducationFirst) et Romain Bardet (DSM). Bernal attaque une seconde fois, rattrape et dépose Pedrero pour se retrouver seul en tête pendant les deux derniers kilomètres de l'ascension. Au passo Giau, le Colombien a fait le ménage, son premier poursuivant Damiano Caruso (Bahrain) étant pointé à 45 secondes. Dans la descente vers Cortina d'Ampezzo, Egan Bernal maintient une partie de son avantage sur ses poursuivants Bardet et Caruso et remporte une seconde victoire dans le Giro 2021.