Adénylate-cyclase 5

AC5 : Enzyme clé dans la voie de signalisation de l’AMPc

Chez les mammifères, il existe 9 adénylate-cyclases membranaires (AC1-9), et une seule adénylate-cyclase soluble (AC10). En tant qu’adénylate-cyclase, AC5 catalyse la production du second messager AMPc à partir de l’ATP, sous le contrôle des protéines G^[1],[2]. Le niveau d’AMPc cellulaire contrôle l’activité de la protéine kinase A (PKA), dont les protéines cibles sous leur forme phosphorylée permettront la réponse des cellules.

AC5 est la principale adénylate-cyclase exprimée dans les neurones de projection striataux^[3]. Le striatum permet un contrôle du mouvement via une balance subtile entre l’activité de deux types de neurones de projection : ceux de la voie directe striato-nigrale qui facilite l’exécution des mouvements, et ceux de la voie striato-pallidale indirecte qui inhibe l’exécution des mouvements. La synthèse d’AMPc par AC5 dans ces neurones est finement régulée par les récepteurs couplés aux protéines G. En effet, AC5 est activée par la protéine G stimulatrice Gαolf (codée par le gène GNAL) en aval du récepteur dopaminergique D1 (D1R) dans la voie directe et du récepteur de l’adénosine A_2A (A_2AR) dans la voie indirecte, tandis qu’elle est inhibée par la protéine G inhibitrice Gαi/o en aval du récepteur dopaminergique D2 (D2R) dans la voie directe et du récepteur de l’adénosine A₁ (A₁R) dans la voie indirecte. Le niveau d’AMPc dans les neurones de projection striataux des voies directe et indirecte est essentiel pour l’activation de leurs neurones cibles, facilitant ou inhibant ainsi l’exécution du mouvement.

Structure

La protéine AC5 est composée d’un domaine cytoplasmique N-terminal, d’un premier domaine membranaire de 6 segments transmembranaires, suivi d’un premier domaine catalytique (C1a) et d’un domaine régulateur (C1b), puis d’un second domaine membranaire de 6 segments transmembranaires, et enfin d’un second domaine catalytique (C2a). Contrairement à d’autres adénylate-cyclases, AC5 n’a pas de domaine régulateur C-terminal (C2b) complet. Les deux domaines catalytiques cytoplasmiques forment une poche catalytique permettant la liaison de l’ATP et sa conversion en AMPc. Les deux domaines membranaires sont assemblés en une seule structure dans la membrane plasmique^[4]. Ces domaines membranaires sont prolongés par deux hélices cytoplasmiques (H1 et H2) formant une superhélice qui sépare le domaine catalytique de la membrane. La conformation du domaine régulateur C1b et de la superhélice ainsi que leur association avec différentes sous unités des protéines G modifient la conformation des deux domaines catalytiques et donc l’activité catalytique d’AC5. Le domaine N-terminal pourrait également participer à la régulation par les protéines G^[5],[6] ; cependant sa structure n’est que partiellement connue.

Intéractions

Dans les neurones de projection striataux, AC5 peut s’associer à différentes protéines G hétérotrimériques, plus précisément à Gαolf, Gβ2 et Gγ7^[7]. In vitro, AC5 peut également interagir avec Gβ1 et Gγ2 au niveau de son domaine N-terminal.

AC5 peut interagir avec la protéine régulatrice des protéines G RGS2^[8].

Maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5

La maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5 (abrégée en anglais par MxMD-ADCY5) est une maladie rare débutant dans l’enfance, en lien avec des variants pathogènes dans le gène ADCY5.

Symptômes et diagnostic

La maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5 tient une partie de son nom du gène à l’origine de cette pathologie, découvert en 2012 par séquençage de l’exome^[9]. Cependant, le premier patient atteint de cette pathologie a été publié en 1967, décrit à cette époque comme atteint de “choréathétose paroxystique”^[10]. Le terme de “dyskinésies familiales avec myokymies faciales” a ensuite été employé après une nouvelle exploration du cas de ce patient et de sa fille qui présentait des symptômes similaires^[11]. Il est aujourd’hui remplacé par celui de « maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5 », suite à l’élargissement des phénotypes^[12]. En effet, le spectre clinique est typiquement caractérisé par une combinaison variable de mouvements hyperkinétiques permanents avec des exacerbations paroxystiques, notamment des myoclonies, chorées, tremblement et / ou dystonie^[13]. Ces symptômes peuvent être plus ou moins invalidants et altèrent le plus souvent la qualité de vie des patients. La survenue de dyskinésies paroxystiques nocturnes et la présence d’une atteinte orofaciale est particulièrement suggestive du diagnostic. Ces dyskinésies sont parfois associées à d’autres symptômes comme une hypotonie axiale, une atteinte oculomotrice, des signes pyramidaux, un retard de développement psychomoteur ou des troubles cognitifs ou psychiatriques^[14]. Quelques cas de cardiomyopathie ont été rapportés, soulevant la possibilité d’une atteinte cardiaque^[15].

Autres implications cliniques

Les polymorphismes dans le gène ADCY5 sont associés à des troubles neuropsychiatriques, notamment à l’alcoolisme^[26], la dépression^[27] ou l’autisme^[28].

Le gène ADCY5 semble jouer un rôle dans la fonction cardiaque et pourrait être impliqué dans la longévité et la résistance au stress. En effet, la délétion du gène Adcy5 chez la souris augmente significativement l’espérance de vie et la résistance au stress^{[29],[30],[31]}.