Alpibectir

L’alpibectir a été développé par BioVersys AG, dans le cadre d’un programme de recherche visant à améliorer les traitements contre la tuberculose résistante. Le projet a été mené en collaboration avec GlaxoSmithKline et l’Université de Lille, associant expertise industrielle, clinique et académique^[2],[3],[4].

L’objectif principal du projet était de restaurer et de renforcer l’efficacité de l’éthionamide contre les souches résistantes sans avoir à développer un nouvel antibiotique classique^[3].

Le traitement de la tuberculose résistante repose encore en grande partie sur l’utilisation de l’éthionamide (ETH). Cependant, son efficacité clinique demeure limitée en raison des formes multirésistantes de la maladie aux médicaments, ainsi que de sa toxicité et des effets indésirables gastro-intestinaux provoqués par l’administration de doses importantes^{[5],[4],[6],[7]}. La bioactivation de l’ETH dépend de la voie métabolique de l’EthA (monooxygénase mycobactérienne) dont l'expression est inhibée par l’EthR (répresseur transcriptionnel mycobactérien), d’où la nécessité d’avoir recours à des doses élevées pour atteindre une concentration suffisante d’ETH, augmentant ainsi le risque d'effets secondaires et réduisant l’adhésion des patients^[7]. Ces limitations ont incité à rechercher de meilleures solutions pour surmonter ces obstacles et améliorer les traitements existants. Alpibectir, en combinaison avec l’éthionamide, est considéré comme une stratégie innovante pour la communauté de la tuberculose, en particulier pour la tuberculose résistante aux médicaments (TB-MR)^[4].

L’alpibectir constitue aujourd’hui une innovation thérapeutique majeure en se classant dans la famille des petites molécules (de 100 à 1 000 g·mol⁻¹) qui s’imposent, depuis des millions d’années, dans les mécanismes naturels de communication et de défense que l’on trouve chez tous les êtres vivants.

Bien que l’idée de les concevoir ait été difficile dans les années 80, elles suscitent désormais un fort intérêt en raison de leur diversité structurelle. Leur petite taille favorise un grand nombre d’interactions avec les macromolécules biologiques, ce qui en fait des outils efficaces pour observer et manipuler le système vivant. Elles se diffusent facilement dans l’organisme grâce à leur surface moléculaire assez hydrophile pour permettre de passer d’une membrane cellulaire à une autre atteignant ainsi diverses cibles biologiques.

Enfin, leur synthèse en laboratoire classique de chimie organique réduit les coûts de production et garantit une meilleure stabilité thermique, physique et chimique comparée aux molécules biologiques, qui sont plus fragiles et complexes à conserver et analyser^[8].

La synthèse^[9] débute par la réaction du 2,2,2-trifluoro-1-méthoxyéthanol avec le chlorhydrate d'hydroxylamine en présence de soude. Cette étape permet d'obtenir le 2,2,2-trifluoroacétaldéhyde oxime. L'oxime est ensuite traitée avec du N-bromosuccinimide (NBS) dans le DMF. On obtient le 2,2,2-trifluoro-N-hydroxyacétimidoyl bromide qui, par la suite, réagit avec un tert-butyl 4-méthylènecyclohexanecarboxylate, en présence de bicarbonate de potassium, on forme alors du tert-butyl 3-(trifluorométhyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]déc-2-ène-8-carboxylate.

Le groupement protecteur sur l'azote est éliminé par un traitement à l'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le sel de chlorhydrate de la spiro-isoxazoline pipéridine. Pour la dernière étape, l'amine secondaire du cycle pipéridine est couplée à l'acide 4,4,4-trifluorobutanoïque en utilisant l'EDC·HCl et la DMAP dans le DMF pour former la molécule de l'Alpibectir.

Dans le domaine des maladies infectieuses, l’alpibectir a été identifiée pour sa capacité à pénétrer les mycobactéries responsables de la tuberculose et à interagir avec les protéines impliquées dans la régulation de l’expression génétique bactérienne. L’une de ces molécules, l’alpibectir, se fixe à l’une de ces protéines, VirS (Virulence Regulator S), qui est de type répresseur transcriptionnel^[10]. Ce dernier inhibe l’expression de certains gènes impliqués dans des voies métaboliques alternatives. En effet son interaction avec l’alpibectir, l’empêche de se lier à l’ADN, ce qui entraîne une levée de la répression transcriptionnelle des gènes qu’il contrôle^[11].

En outre la levée de la répression permet l’activation de voies enzymatiques alternatives jusque-là inactives. En particulier, lorsque le système enzymatique MymA est activé, cela permet la conversion de l’éthionamide un pro-médicament antituberculeux en sa forme active ^[11],[8].

Ce mécanisme reste fonctionnel dans des souches de Mycobacterium tuberculosis présentant des résistances liées à l’altération des voies de bioactivation classiques, ce qui conduit à une restauration de la sensibilité à l’éthionamide observée in vitro et in vivo^[2],[11]. Ainsi, l’alpibectir agit comme un potentialisateur d’antibiotique, renforçant l’efficacité de traitements existants sans exercer d’activité antibactérienne directe^[2],[8].