Amylose à chaînes légères d'immunoglobulines

L'incidence de l'amylose AL est estimée à trois à cinq patients par million et par an^[2]. Cette statistique la rendrait environ cinq fois moins fréquente que le myélome^[3]. Au Royaume-Uni, l'incidence est d'environ 1 cas pour 100 000 personnes^[4]. La base de données de Medicare (États-Unis) suggère que l'âge moyen au moment du diagnostic de l'amyloïdose AL est de 63 ans, avec une incidence de 10 à 14 patients par million et par an et une prévalence plus élevée chez les hommes^[5].

Le diagnostic d'amylose à chaînes légères d'immunoglobulines doit être envisagé chez tout patient présentant une protéinurie néphrotique, une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée ^[6], une neuropathie périphérique non diabétique ^[7], une hépatomégalie inexpliquée ^[8] ou une diarrhée. Cependant, ces signes et symptômes ne sont pas spécifiques à l'amyloïdose.

L'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, l'une des manifestations les plus courantes de l'amyloïdose AL, peut être mal diagnostiquée car l'échocardiographie présente des résultats non spécifiques. Un épaississement pariétal peut être erronément attribué à une hypertension avec hypertrophie ou à une cardiomyopathie hypertrophique ^[9]. L'imagerie par résonance magnétique cardiaque avec gadolinium est un test plus spécifique, mais il ne s'agit pas d'un test de dépistage et il n'est souvent prescrit que si une amyloïdose est suspectée ^[10].

Un pseudo-infarctus observé sur l'ECG pourrait être interprété à tort comme une véritable maladie ischémique. Les patients atteints de neuropathie périphérique et d'une gammapathie monoclonale sont fréquemment diagnostiqués à tort comme souffrant de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique ^[11]. Les patients subissent souvent des traitements inutiles, tels que des perfusions d'immunoglobulines et des échanges plasmatiques, pendant de nombreux mois avant une évaluation pour une amyloïdose AL.

D'autres caractéristiques cliniques de l'amyloïdose AL, comme une macroglossie (augmentation du volume de la langue) ou une purpura périorbitaire, bien que très spécifiques, ne sont retrouvées que chez 15 % des patients et ne constituent pas des outils de dépistage efficaces pour l'amyloïdose AL.

Les patients atteints de gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou de myélome multiple indolent, peuvent évoluer vers un lymphome ou une macroglobulinémie de Waldenström, et un petit pourcentage développe une amyloïdose à chaînes légères. 9 % de tous les patients présentant une gammapathie monoclonale s'avèrent finalement avoir une amyloïdose à chaînes légères. 3 à 4 % de tous les patients présentant des protéines monoclonales sont atteints d'amyloïdose à chaînes légères ^[12].

Les symptômes les plus communs dont se plaignent le malade sont la fatigue dans 61% et la dyspnée 59%. La durée médiane entre les premiers signes et le diagnostic de la maladie est de 2.7 ans. Plus de 50% des patients ont consultés 5 médecins ou plus avant l'établissement du diagnostic ^[13]. Une enquête en ligne de l'Amyloid Research Consortium indique que 37 % des patients sont diagnostiqués plus d'un an après l'apparition des premiers symptômes, avec une médiane de trois consultations médicales avant qu'un diagnostic ne soit posé. Les oncologues constituent 34 % des spécialistes qui posent le diagnostic de ce trouble, bien plus que les néphrologues, les cardiologues et les gastro-entérologues ^[14].

Les taux persistants de mortalité précoce dans l'amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée suggèrent qu'il continue d'y avoir des retards significatifs dans le diagnostic. Près de 20 % des patients succombent à la maladie dans les 6 mois suivant le diagnostic, et cette statistique n'a montré aucune amélioration en 40 ans, ce qui suggère que les patients diagnostiqués à un stade avancé ne peuvent pas être sauvés malgré les progrès majeurs dans le traitement de cette maladie ^[15].

Le premier test de dépistage est l'immuno-fixation sérique et urinaire sur les urines de 24 heures qui est l'examen essentiel ^[16] et un dosage des chaînes légères libres des immunoglobulines pour les chaînes légères k et λ Si le patient présente une dysfonction cardiaque, une scintigraphie au pyrophosphate de technétium doit également être réalisée ^[17]. Si ces tests de dépistage sont positifs, la démarche diagnostique est claire. Une simple ponction-biopsie de graisse sous-cutanée et une biopsie de la moelle osseuse mettront en évidence des dépôts d'amyloïde chez plus de 85 % des patients présentant des anomalies des chaînes légères d'immunoglobuline et confirmeront le diagnostic d'amyloïdose AL ^[18].

Si la biopsie de la moelle osseuse et la ponction de graisse sont négatives et en cas de très forte suspicion clinique une biopsie directe de l'organe concerné est indiqué (cœur, foie, rein, nerf, etc.).

Les patients présentant des signes échocardiographiques suggérant une amyloïdose cardiaque devront subir une scintigraphie au pyrophosphate. Une scintigraphie positive en l'absence de protéine monoclonale dans le sérum et les urines est suffisante pour diagnostiquer une amyloïdose cardiaque à transthyrétine (TTR) ^[19].

Cependant, distinguer l'amyloïdose TTR de l'amyloïdose AL peut être difficile ce qui rend le sous-typage des dépôts amyloïdes crucial ^{[20],[21],[22],[23]}.

La détermination précise de la sous-unité protéique responsable du dépôt amyloïde est importante car elle guide le traitement. Celui-ci peut varier d'une simple surveillance à un traitement intensif par chimiothérapie, comme dans les cas d'amylose AL systémique, ce qui rend le sous-typage crucial pour une prise en charge adaptée.

Historiquement, les techniques d'immunohistochimie et d'immunofluorescence ont été utilisées pour sous-typer les dépôts amyloïdes. Cependant, ces techniques présentent de nombreuses limites. Une de ces limites est de se limiter à 30 types d'amylose alors qu'il en existe plus de 60 ^{[24],[25],[26],[27]}.

La méthode de référence pour le typage est l'analyse protéomique par spectrométrie de masse sur microdissection au laser ^[28]. Les dépôts amyloïdes sont directement microdisséqués sur une lame de microscope, et la technique peut être réalisée sur des tissus archivés inclus en paraffine. Les peptides sont séquencés par un spectromètre de masse puis comparés à des bibliothèques de protéines pour identification ^[29],[30]. Bien que coûteuse et non disponible dans tous les laboratoires, l'analyse protéomique par spectrométrie de masse reste la méthode de référence pour l'identification de la sous-unité protéique amyloïde.

L' évaluation de la gravité ou stadification de l'amylose AL est basée sur un système à quatre points reposant sur des critères biochimiques. La stadification a été validé dans de multiples ensembles de données, incluant des patients traités par transplantation de cellules souches, des patients dans des essais cliniques et des patients non transplantés traités par chimiothérapie standard ^[31]. Elle permet une prisee en charge optimale des pateients