En 1965, Specter se présente pour être District Attorney sur un ticket républicain tout en étant enregistré comme démocrate. Il bat facilement le District Attorney sortant Jim Crumlish et change son affiliation en devenant républicain en 1965. Bien que partisan de la peine de mort, comme District Attorney il remet en question la loi sur la peine de mort de la Pennsylvanie en 1972[5].
En 1976, Arlen Specter participe à la primaire républicaine pour le sénat des États-Unis mais il est battu par le Républicain John Heinz. En 1978, il est de nouveau battu dans la primaire républicaine qui l'oppose à Dick Thornburgh pour le poste de gouverneur de la Pennsylvanie. Après plusieurs années dans un cabinet privé d'avocat avec notamment le prestigieux cabinet juridique de PhiladelphieDechert, Price & Rhoads, il est aussi l'avocat d'Ira Einhorn en 1980 qu'il parvient à faire libérer sous caution. La même année, Specter repart à la conquête du sénat cette fois-ci avec succès. Il prête serment devant le vice-président Walter Mondale et entre en fonction le [6].
Maladie et mort
Le , Specter annonce qu'on lui a diagnostiqué une forme avancée de la maladie de Hodgkin (un type de cancer). Malgré cela, il continue à assurer son travail de sénateur pendant la chimiothérapie, son traitement prend fin le de la même année. Le sénateur du New HampshireJohn H. Sununu a rasé ses cheveux par solidarité avec son collègue de Pennsylvanie qui subissait une chimiothérapie et était temporairement chauve. Le , il subit une rechute et annonce qu'il lutte de nouveau contre son cancer[7].
Il subit une nouvelle rechute et meurt en . Il est enterré au comté de Montgomery.
Ancien candidat aux primaires républicaines de 1996 pour la présidence des États-Unis, il est tour à tour président de plusieurs commissions sénatoriales comme celles des services secrets.
En 1998 et 1999, il critique la conduite de la direction du Parti républicain, acharnée à tenter de destituer Bill Clinton par la procédure de l'Impeachment pour l'affaire Monica Lewinsky. Specter fait partie des républicains à voter l'acquittement mais le seul à utiliser l'expression «not proven» qui n'existe que dans le droit écossais. En 2004, Specter, qualifié de RINO par ses détracteurs conservateurs du parti, se représente pour un nouveau mandat de sénateur mais il doit en passer par des primaires et battre Pat Toomey, un représentant de la droite républicaine qui se présente contre lui. Lors de la campagne, le match Toomey-Specter devient un symbole de la lutte entre modérés et ultras du Parti républicain.
Specter reçoit finalement les soutiens importants de l'autre sénateur républicain de l'État, Rick Santorum, un conservateur et celui du président George W. Bush, qui lui permettent de l'emporter de justesse aux primaires avec 52% des suffrages.
En 2005, en dépit de l'hostilité des éléments conservateurs du Parti républicain, Specter prend la présidence de la commission judiciaire du Sénat, chargée notamment d'approuver la nomination des juges fédéraux et de ceux de la Cour suprême.
Un républicain libéral
Arlen Specter, en 2006.
Specter est connu pour son hostilité à toute tentative de revenir sur la décision judiciaire Roe v. Wade ayant abouti à la légalisation de l'avortement, en particulier par le biais de la nomination de juges conservateurs à la Cour suprême des États-Unis.
En , avec le sénateur républicain conservateur Orrin Hatch, il est le porte-parole de la résistance du Congrès à la menace du président Bush de recourir à son droit de veto contre la loi visant à développer le financement fédéral de la recherche sur les cellules souches embryonnaires, déjà votée par la Chambre des représentants et qui doit encore être présentée et très probablement plébiscitée par le Sénat.
De plus en plus mal à l'aise à l'intérieur du Parti républicain, Specter se démarque de la plupart de ses collègues et vote en faveur du American Recovery and Reinvestment Act of 2009, le plan de relance de l'économie américaine voté durant les 100 premiers jours de l'administration du présidentBarack Obama. Specter est aussi soucieux de se faire réélire dans un État dont les électeurs votent de plus en plus démocrate.
Le , il annonce qu'il quitte le Parti républicain et rejoint le Parti démocrate qu'il avait quitté plus de 40 ans plus tôt[8]. Le changement d'allégeance du sénateur Specter renforce la position des démocrates au 111econgrès, faisant passer la majorité démocrate à 57 sénateurs démocrates et deux sénateurs indépendants, Bernie Sanders et Joseph Lieberman, contre 40 républicains (le vainqueur de la course sénatoriale au Minnesota n'ayant pas encore été déclaré à la date de son changement d'allégeance).
Le , Specter est battu lors de l'investiture démocrate par le représentantJoe Sestak (46,1% contre 53,9%)[9]. Cette défaite marque la fin de carrière de l'octogénaire transfuge[10].
