Apparentés aux Sakas et aux Massagètes[2], comme l'indique le nom de leur capitale Massaga (actuel Chakdara) située dans la vallée du Svat, les Assacènes sont des montagnards qui pratiquent le pastoralisme. Étant non-indiens, ils sont communément appelés « barbares » par les auteurs antiques, dont Arrien dans l’Anabase. En plus de Massaga, ils possèdent plusieurs places fortes, tels Ora, Bazira et Aornos (actuel Pir Sar).
En 326 av. J.-C., les Assacènes, comme les peuples voisins des Aspasiens et des Gouraiens se soulèvent face à l'avancée d'Alexandre le Grand en route vers l'Inde. Sous le commandement d'Aphrikès (ou Afraka), ils rassemblent 30 000 fantassins, 2 000 chevaux et 30 éléphants de guerre[3]. Alexandre charge Coénos de prendre Bazira tandis qu'il entreprend le difficile siège de leur capitale Massaga. Le chef des Assacènes est tué tandis qu'il est lui-même blessé. Il reçoit la soumission de la reine-mère Cléophis, réputée d'une grande beauté, dont il est dit qu'elle a eu un fils prénommé Alexandre, sans que l'on sache qui est le père[4]. Cette histoire a inspiré à Jean Racine la pièce de théâtre, Alexandre le Grand.
Alexandre assiège ensuite Aornos, réputé inexpugnable, que même Héraclès n'a pas pu prendre[5]. Après la prise d'Aornos et le massacre de nombreux Assacènes, il confie la région du Gandhara au satrape Nicanor, mais celui-ci trouve rapidement la mort après un soulèvement des Assacènes.
