Brendan Leipsic commence sa carrière junior lors de la saison 2010-2011 dans la LHOu avec les Winterhawks de Portland. À la fin de la campagne 2011-2012, il est éligible au repêchage d'entrée dans la LNH 2012 et est choisi au 89e rang au total par les Predators de Nashville. En 2012-2013, il inscrit 120 points en 68 matchs avec Portland et reçoit le trophée du meilleur pointeur en saison régulière dans la LCH.
Leipsic entame sa carrière chez les professionnels en 2014-2015 avec le club-école des Predators, les Admirals de Milwaukee. Il est le meneur chez les recrues de l'équipe avec une récolte de 36 points en 47 matchs.
En 2015-2016, il passe la majeure partie de la campagne avec les Marlies, mais en raison d'une vague de blessures chez les Maple Leafs, il est rappelé d'urgence le par le club. Le même soir, il dispute son premier match dans la LNH face aux Canucks à Vancouver. En 2e période, il réussit à inscrire son premier but dans la LNH en frappant la rondelle au vol pour déjouer le gardien Ryan Miller. Il devient ainsi la première recrue des Maple Leafs à marquer lors de son premier match dans la ligue depuis Nikolaï Kouliomine en 2008.
Il joue la saison 2019-2020 avec les Capitals de Washington mais après avoir tenu des propos misogynes sur Instagram, il est placé au ballottage par ceux-ci en afin de mettre un terme au contrat qui les lie[2].
Finalement licencié, il part jouer pour des clubs russes[3]. Après avoir fait une demande officielle à l'été 2023, il reçoit en , par décret de Vladimir Poutine, la citoyenneté russe[3].
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