Ticagrelor

Il s'agit de la première et actuellement seule molécule de la classe des cyclopentyl-triazolo-pyrimidines utilisée comme antiagrégant plaquettaire. Il agit en se fixant sur le récepteur P2Y12 des plaquettes sanguines. La liaison à ce récepteur, en empêchant la liaison du ligand habituel (l'ADP) entraîne une inhibition de l'agrégation plaquettaire. Ce mécanisme est identique à celui des thiénopyridines, clopidogrel et prasugrel. Cependant tandis que les thiénopyridines se fixent de manière irréversible au récepteur, le ticagrélor se fixe de manière réversible.

Il inhibe également l'ENT1^[3], une protéine transporteuse d'adénosine, augmentant la demi-vie de cette dernière dans le sang et expliquant potentiellement certains effets du médicament : il augmente ainsi le débit coronarien induit par l'adénosine^[4] avec exacerbation de la dyspnée^[4]. La cause de ce dernier symptôme n'est cependant pas univoque, d'autres molécules inhibitrices de l'ENT1 n'ayant pas cet effet secondaire et certains antiagrégants plaquettaires, non inhibitrices de l'ENT1 comportant cet effet^[3].

La molécule est directement active, sans avoir besoin d'être métabolisée, à la différence du clopidogrel — nécessitant deux transformations hépatiques avant de devenir actif — et du prasugrel — nécessitant une transformation ; cela implique :

• que son délai d'action, c'est-à-dire le délai de mise en place de l'effet antiagrégant est plus court que celui observé chez les thiénopyridines, même lorsque celles-ci sont données en dose de charge ;
• qu'il n'existe pas de personnes résistantes (en terme d'activation) au ticagrélor.

L'agrégabilité plaquettaire revient plus vite à la normale après arrêt des traitements du fait de la réversibilité de la liaison au P2Y12^[5]. Il en découle :

• un effet négatif : la dose habituelle est de 2 comprimés/jour (les thiénopyridines sont en prise unique journalière) ;
• un effet positif : en cas de chirurgie non programmée l'effet antiagrégant disparait rapidement.

Son dosage sanguin, ainsi que de ses deux métabolites, AR-C124910XX et AR-C133913XX, est possible par chromatographie en phase liquide^[6] mais n'est fait que dans le cadre de travaux de recherche.

L'action du ticagrélor est retardé par l'administration de morphine que cela soit au décours d'un infarctus^[7] ou lors d'une procédure d'angioplastie^[8].

Il a été testé presque exclusivement en association avec de petites doses d'aspirine (« double antiagrégation plaquettaire ») après interventions coronariennes percutanées^[9],[10].

L'utilisation seul du ticagrelor sans aspirine ne semble pas modifier la survie à 12 mois mais avec moins de complications notamment le risque de saignement^[11].

Après un infarctus du myocarde ou un angor instable, il est plus efficace que le clopidogrel dans la réduction de la mortalité et des événements cardio-vasculaires^[12]. Il conserve son action chez les patients non répondeurs au clopidogrel^[13]. Il est donné classiquement pendant un an après un événement coronarien mais un traitement plus prolongé pourrait être intéressant^[14], en particulier chez les diabétiques^[15].

Cependant, après une angioplastie coronaire en dehors des situations d'urgence, son bénéfice par rapport au clopidogrel n'est pas démontré et il entraîne plus de saignements^[16].

Chez le patient ayant une artériopathie oblitérante des membres inférieurs, associé à l'aspirine, il réduit le risque de survenue d'événements cardio-vasculaires^[17].

Son efficacité est comparable à celle du prasugrel, autre antiagrégant plaquettaire, dans le cadre du syndrome coronarien aigu^[18]. En cas d'infarctus du myocarde traité par angioplastie primaire, le risque de récidive d'infarctus est supérieur avec le ticagrélor en comparaison avec le prasugrel^[19].

Le tabagisme pourrait influencer favorablement son efficacité, la supériorité trouvée vis-à-vis du clopidogrel semblant devenir marginale chez le non fumeur^[20].

Son utilisation en monothérapie (arrêt de l'aspirine un à trois mois après le début du traitement), dans le cadre d'une angioplastie, est d'une efficacité comparable à celle de la double antiagrégation plaquettaire classique, avec des complications hémorragiques moindre^[21].

Chez la personne âgée (plus de 80 ans), son intérêt, par rapport au clopidogrel, est beaucoup moins évident^[22].

Ce sont essentiellement les saignements, mais le risque d'hémorragies importantes semble équivalent à celui des patients sous clopidogrel et aspirine^[12]. Le ticagrélor cause des dyspnées et des pauses ventriculaires^[23].

En cas d'hémorragie, la transfusion plaquettaire semble avoir une efficacité limitée. En cas de nécessité d'une chirurgie avec risque hémorragique important, l'idéal est de pouvoir arrêter le ticagrélor entre 3 et 7 jours avant la date de l'intervention^[24]. Un anticorps monoclonal dirigé contre la molécule est en cours de développement, permettant d'antagoniser très rapidement le traitement^[25]; le Bentracimab a fait l'objet d'un essai clinique concluant "REVERSE-IT"^[26].