CHASERR
gène de l'espèce Mus musculus
From Wikipedia, the free encyclopedia
CHASERR (CHD2 Adjacent Suppressive Regulatory RNA) est un gène d'ARN long non codant situé sur le chromosome 15 humain, immédiatement en amont du gène CHD2, qui code une protéine impliquée dans le remodelage de la chromatine. L'ARN long non codant produit par CHASERR agit comme régulateur négatif cis de l'expression de CHD2.
La perte d'une copie fonctionnelle de CHASERR chez l'humain entraîne une augmentation de l'expression de CHD2 et a été associée à un trouble neurodéveloppemental rare décrit en 2024, constituant la première maladie mendélienne humaine attribuée à l'haplo-insuffisance d'un gène d'ARN long non codant[1],[2].
Gène et transcrit
Le gène CHASERR (également désigné LINC01578 ou LOC100507217) code pour un ARN long non codant polyadénylé et coiffé en 5'. Il est localisé dans une région génomique située en amont immédiat de CHD2 sur le chromosome 15q26.1.
Les deux gènes présentent une organisation génomique en tandem conservée chez les vertébrés, suggérant une relation fonctionnelle entre CHASERR et CHD2[3].
Chez la souris, l'homologue Chaserr présente une organisation génomique similaire en amont du gène Chd2[3].
Fonction
CHASERR agit comme régulateur négatif de l'expression de CHD2 sur le même allèle.
Chez la souris, l'inactivation de Chaserr entraîne une létalité précoce après la naissance. Cette létalité est atténuée lorsque l'expression de Chd2 est simultanément réduite, suggérant que les effets observés sont liés à une dérégulation de l'expression de Chd2[3].
Signification clinique
Trouble neurodéveloppemental associé à CHASERR
En 2024, Ganesh, Riquin et leurs collègues ont décrit dans le New England Journal of Medicine des patients présentant un trouble neurodéveloppemental sévère associé à des délétions hétérozygotes de novo affectant le gène CHASERR, sans altération du gène CHD2 adjacent[1].
Les analyses moléculaires réalisées chez ces patients ont montré une diminution de l'expression de CHASERR associée à une augmentation de l'expression de CHD2[1].
Les patients décrits présentaient notamment :
- un retard global du développement sévère
- une absence de langage et de marche autonome
- des dysmorphies faciales
- des anomalies cérébrales à l'imagerie par résonance magnétique
Les analyses transcriptomiques ont mis en évidence une augmentation de l'expression de CHD2 sur l'allèle porteur de la délétion de CHASERR, indiquant un effet régulateur local de ce gène d'ARN non codant[1].
Ces observations suggèrent que CHD2 présente une sensibilité bidirectionnelle à la dose : aussi bien un déficit qu'un excès de protéine CHD2 peuvent être associés à des troubles neurodéveloppementaux distincts[1],[2].
Historique de la découverte
Le premier diagnostic a résulté d'une collaboration internationale, impliquant le Broad Institute (MIT et Harvard), l'université de Nantes, la Northwestern University, le Weizmann Institute of Science et le Baylor College of Medicine[2],[4],[5].
Les deux autres patients atteints de la même affection ont été identifiés en France via un réseau international dédié au diagnostic des maladies rares[2].
Diagnostic
Les délétions du gène CHASERR peuvent être détectées par séquençage du génome entier ou par analyse des variants structuraux. Les approches ciblant uniquement les régions codantes, comme le séquençage de l'exome, peuvent ne pas identifier ces anomalies[1].
Implications
La description de variants pathogènes affectant CHASERR constitue la première démonstration qu'une haplo-insuffisance d'un gène d'ARN long non codant peut causer une maladie mendélienne humaine[1],[2]. Elle illustre plus largement le rôle potentiel des gènes d'ARN long non codant dans les maladies génétiques humaines, et suggère que des variants structuraux affectant des ARN non codants régulateurs pourraient contribuer à certains troubles neurodéveloppementaux encore non diagnostiqués[1].
