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Le château est surtout connu pour être le lieu où la conférence de Potsdam s'est tenue du au . Il fait partie des châteaux et parcs de Potsdam et Berlin inscrits au patrimoine mondial de l'UNESCO.
En 1912, l'empereur Guillaume II a fourni des ressources financières pour la réalisation d'une nouvelle résidence à Potsdam. Auparavant, il avait déjà institué plusieurs projets de construction, avant tout pour des motifs d'ordre politique, tels que la reconstruction du château du Haut-Koenigsbourg alsacien et de la forteresse teutonique de Marienbourg, ainsi que l'établissement de l'Académie navale de Mürwik près de la frontière danoise et du château impérial de Poznań en Grande-Pologne. En sa qualité de maître d'ouvrage, le ministère de la maison de Hohenzollern a signé un contrat avec les ateliers de Paul Schultze-Naumburg dont les coûts s'élèvent à 1 498 000 de marks. La pose de la première pierre du nouvel immeuble a eu lieu en , en présence du Kronprinz Guillaume.
Vue de la cour principale du château avec l'étoile rouge.
Le château a été bâti d'après l'architecture vernaculaire traditionnelle, inspirée du style Tudor. Cette bâtisse de briques et à colombages ressemble à un grand cottage de campagne anglaise. L'ensemble s'articule autour de six cours intérieures et est dominé par cinquante-cinq cheminées toutes différentes. Les travaux furent interrompus à cause du déclenchement de la Première Guerre mondiale et le couple princier ne put y emménager qu'en . La princesse héritière y mit au monde son sixième enfant, Cécile de Prusse, le
Après la défaite de l'empire allemand et la révolution allemande de 1918-1919, la totalité des biens des Hohenzollern fut confisquée. Le Kronprinz suit son père en exil, mais y revient ensuite de temps à autre jusqu'en 1923, date à laquelle il rentra en l'Allemagne avec l'aide du chancelier Gustav Stresemann. Cependant, la princesse Cécile refuse de suivre son mari (qui s'affiche alors avec des maîtresses, notamment Gladys Marie Deacon) et demeure à Cecilienhof avec ses six enfants. Au terme de longues négociations avec l'État prussien, plusieurs domaines des Hohenzollern ont été officiellement restitués en 1926, y compris le château de Cecilienhof. Séparée de son mari, Cécile s'y livre désormais à sa passion, la musique, et y organise des concerts privés, invitant de nombreux amis chefs d'orchestre et musiciens réputés: Bronislaw Huberman, Wilhelm Kempff, Elly Ney, Wilhelm Furtwängler et le jeune Herbert von Karajan. Elle y demeure jusqu'en , étant finalement obligée de fuir devant l'avancée de l'Armée rouge.
Churchill, Truman et Staline dans le jardin de Cecilienhof, le .
Immédiatement après l'occupation de l'Allemagne, Cecilienhof fut saisi par l'Administration militaire soviétique sans dédommagement. La majeure partie de l'aménagement intérieur conçu par l'architecte Paul Troost a été emportée afin de libérer la place pour la conférence de Potsdam. L'idée initiale était que les trois puissances victorieuses devraient se rencontrer à Berlin, la capitale allemande, mais compte tenu des graves dommages par les bombardements pendant la guerre, le lieu de réunion a été transféré à Potsdam.
Après la fin de la conférence, le château et ses jardins ont a été ouverts au public pour la première fois. Au début, l'édifice servit de centre de formation pour la Ligue démocratique des femmes d'Allemagne; en 1960, un hôtel a été ouvert. Après la réunification allemande en 1990, Cecilienhof est placé sous l'administration de la Fondation des châteaux et jardins prussiens de Berlin-Brandebourg. Il a accueilli le G8 des ministres des Affaires étrangères, le . Le château est actuellement un musée, la réouverture de l'hôtel est prévue pour les années à venir.