Chronotoxicologie
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La chronotoxicologie est l’étude des fluctuations temporelles de l’effet incommode ou toxique d’un agent exogène[1],[2],[3],[4],[5]. La chronotoxicologie est un domaine qui dérive de la chronobiologie[6]. En effet, dépendamment de l’heure, de la saison, des sécrétions hormonales et du métabolisme, les conséquences à la suite de l'exposition d’un agent toxique peuvent varier. Ainsi, ce domaine est essentiel pour comprendre la relation entre le moment d’exposition et la nature de l’agent (médicamenteuse, biologique, chimique ou physique)[7].
La chronotoxicologie se divise en deux domaines; la chronesthésie et la chronocinétique[6]. À son tour, la chronesthésie se divise en 3 branches; la chronotoxicité, la chronotolérance et la chronotératogénicité[7].
En 1814, un pharmacien novateur, naturaliste, anthropologiste et philosophe du nom de Julien Joseph Virey a publié sa thèse consacrée aux rythmes biologiques. Dans celle-ci, il mentionne que l’effet d’un médicament varie en fonction de l’heure à laquelle il est administré[8]. Les idées de Virey furent cependant critiquées et mal comprises[9],[10]. À l’époque, les rythmes endogènes entraînés par les facteurs périodiques de l'environnement s'opposaient à la théorie des rythmes exogènes.
L’ouverture vers la chronotoxicologie s’est faite en 1959 à la suite de l'expérience de Erhard Haus et Franz Halberg sur le rythme journalier de la sensibilité de la souris à l’éthanol[11],[12]. Ils ont démontré par cette expérience que tout dépendant l’heure d’administration de l’éthanol, le niveau de toxicité fluctuait chez la souris. Un an plus tard en 1960, Halberg publie ses résultats quant à l’étude de la résistance changeante journalière de la souris face à une dose fixe de E. coli, d’endotoxine, de ouabaïne, ou de bruit blanc[13].
En 1984, un incident nocturne majeur est survenu dans une usine d’Inde connu sous le nom de catastrophe de Bhopal[14]. Les victimes recensées comptaient les habitants du village voisin, en plus des animaux à activité diurne à proximité du site. En revanche, les travailleurs de nuit de l’usine ont aisément survécu à l’incident. Malgré les débouchés de Halberg et Haus dans le domaine de la chronotoxicologie, cette catastrophe n’a fait l’objet d’aucune considération chronobiologique à l’époque[7].
Chronesthésie
La chronesthésie se définit comme étant la variation dans le temps de la sensibilité et de la susceptibilité des récepteurs cellulaire d’un organisme[7]. La chronesthésie se rapporte à la chronotoxicologie dans le sens où le niveau de toxicité des cellules va dépendre de la sensibilité de ses récepteurs. La chronesthésie peut donc être divisé en trois branches en fonction du niveau de toxicité étudiée:
Chronotoxicité
La chronotoxicité traite l’étude des substances ayant une toxicité aiguë d’un organisme. Celle-ci ne s’intéresse qu’au seuil de la fatalité associée à la toxicité de l’agent exogène[7]. Le concept de chronotoxicité est un sujet d’étude actif pour l’optimisation thérapeutique telle la chronothérapie. En effet, la compréhension de la variation d’efficacité d’une molécule est cruciale pour adapter les traitements. L'administration d’un médicament à une certaine heure peut s'avérer dangereuse si cela correspond à un moment de toxicité élevé dans le rythme circadien. Un exemple de cela est qu'il a été démontré que l’heure d'administration (et donc la période circadienne) influence l’efficacité de la lidocaïne, un anesthésiant local. De plus, il a été démontré que les souris sont beaucoup plus sensibles à la toxicité d’une injection de cadmium à zeitgeber 8 tandis qu’elles étaient beaucoup plus tolérantes et résistantes entre la fin de la phase nocturne et le début de la phase diurne[15].
Chronotolérance
La chronotolérance fait référence à la résistance d’un organisme à la toxicité des agents exogènes[5]. Elle implique donc les agents à toxicité subaiguë. Contrairement à la chronotoxicité, la chronotolérance ne s’intéresse pas à la mortalité de l’organisme. La chronotolérance peut être vue comme l’inverse de la chronotoxicité. Dans le rythme circadien, le moment où la toxicité d’un agent est la plus élevée coïncide également avec le moment où la tolérance est la plus basse[16]. Par exemple, un étude faite avec des souris a démontré que lorsque la ciclosporine est administrée en fin de phase active, le rein possède alors une meilleure tolérance[17],[18].
Chronotératogénicité
La chronotératogénicité s’intéresse aux agents ayant une toxicité chronique. Une substance tératogène peut induire des malformations. La chronotératogénicité étudie l’effet du moment de l’administration du médicament sur le type de malformation[19]. Par exemple, lorsqu’une souris se voit administrer des corticostéroïdes durant sa phase nocturne, cela augmente les risques de non-fermeture de la fente palatine. Aussi, l’administration de chlorambucil lors de la phase lumineuse provoque plusieurs malformations osseuses au niveau du fœtus. Un autre exemple de la chronotératogénicité serait l’administration de cyclophosphamide en après-midi qui pourrait être la cause d’importantes malformations parfois fatales.
