Complexe de chargement de peptide

Les peptides immunogènes responsables des réponses des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques contre les cellules cancéreuses ou infectées sont fournis par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I ^[1]. La chaîne lourde du CMH-I est constituée de trois domaines extracellulaires appelés chaîne α, comprenant trois sous-unités α1, α2 et α3, ainsi qu’un domaine transmembranaire et un domaine cytoplasmique. La voie de traitement et de présentation antigénique du CMH-I sélectionne des peptides généralement générés par la dégradation protéasomale. Dans cette voie, deux éditeurs de peptides homologues, TAPBPR et la tapasine , régulent et optimisent le répertoire peptidique avant qu’il soit présenté à la surface cellulaire ^[2]. Le transporteur de peptides associé au traitement antigénique, ERp57, la calréticuline et le CMH-I constituent un complexe de chargement de peptide. Les interactions au sein du complexe de chargement de peptide permettent à la tapasine de charger les peptides sur le CMH-I et de maintenir ce dernier dans un état prêt à recevoir des peptides ^[3]. Une découverte récente concerne TAPBPR, une molécule apparentée à la tapasine, qui fonctionne indépendamment du complexe de chargement de peptide. TAPBPR peut catalyser directement l’échange peptidique sur le CMH-I, en plus de recruter l’UDP-glucose : glycoprotéine glucosyltransférase 1 (UGT-1), qui re-glucosyle les molécules de CMH-I réceptives aux peptides et les renvoie vers le complexe de chargement de peptide pour l’acquisition peptidique médiée par la tapasine ^{[4],[5],[6],[7]}. Dans le complexe de chargement de peptide, TAPBPR et la tapasine coopèrent de manière dynamique pour interagir avec le CMH-I via une interface étendue avec la chaîne lourde du CMH et la β2-microglobuline, influençant la structure globale des molécules du CMH et produisant des molécules soit dépourvues de peptides, soit réceptives aux peptides ^[8].

La régulation du système immunitaire et la surveillance des cellules ayant subi une transformation maligne ou une infection dépendent de la présentation de peptides antigéniques sur les molécules de CMH-I. Les peptides sont transportés du cytosol vers le réticulum endoplamique, où le chargement peptidique s’effectue par des processus catalytiques. Le complexe de chargement de peptide vérifie l’exactitude des complexes peptide-CMH-I ^[9]. Le complexe de chargement de peptide supervise l’ensemble du processus de génération des complexes peptide/CMH-I ^[10]. En tant que correcteur moléculaire, il est essentiel pour la présentation de complexes peptide/CMH-I cinétiquement stables. La stabilité des complexes peptide/CMH-I est affectée par un chargement sous-optimal de peptides de faible affinité, car les molécules de CMH-I circulent dans les voies sécrétoires et de recyclage. Les mutations, la diminution d’expression ou la suppression des composants du complexe de chargement de peptide peuvent modifier la production de complexes peptide/CMH-I et entraîner une réduction des molécules de CMH-I à la surface cellulaire — un mécanisme utilisé par de nombreux cancers et virus afin d’échapper au système immunitaire ^[11],[12]. Le complexe de chargement de peptide joue donc un rôle critique dans l’immunité adaptative en coordonnant le transfert des peptides, leur chargement sur le CMH-I et l’optimisation de leur présentation. Deux enzymes dédiées, la tapasine et TAPBPR (indépendante du complexe de chargement de peptide), sélectionnent les complexes peptide/CMH-I stables lors de l’édition ou du repliement peptidique et chaperonnent les CMH-I vides ou mal chargés. Ce mécanisme est appelé chargement et optimisation des peptides ^[13].

Le réticulum endoplasmique est le site d’attachement des peptides au CMH-I. En plus du dimère CMH-I–β2m, de nombreux autres composants sont nécessaires pour un chargement peptidique efficace ^[10]. Ceux-ci incluent la tapasine, une protéine membranaire codée par le CMH, et les deux sous-unités du transporteur impliqué dans la présentation antigénique (TAP1 et TAP2), essentielles pour l’entrée des peptides dans le réticulum endoplasmique depuis le cytosol. Un vaste complexe du réticulum endoplasmique, constitué de multiples sous-unités et contenant TAP (transporter associated with antigen processing) et de tapasine, assemble les dimères CMH-I–β2m avant le chargement peptidique. Ce complexe comprend également deux protéines « d’entretien » solubles, CRT et ERp57, deux oxydoréductases thiol, en plus de ces composants spécialisés^[14].

La plupart des cellules nucléées présentent à leur surface des complexes CMH-I affichant des peptides dérivés de protéines intracellulaires étrangères ou du soi. Les complexes hétérotrimériques formés comprennent une chaîne lourde polymorphe glycosylée, la β2m non polymorphe et un peptide de neuf acides aminés en moyenne ^[15]. L’assemblage des complexes de classe I se déroule dans le réticulum endoplasmique avec l’assistance de nombreuses molécules chaperonnes. Le complexe de chargement de peptide, unité multimoléculaire, est essentiel à ce processus. Le complexe de chargement de peptide comprend le chaperon glycoprotéique CRT, le chaperon spécifique de classe I la tapasine, l’oxydoréductase ERp57, ainsi que le transporteur de peptides. Des recherches suggèrent que l’assemblage de la classe I inclut une phase d’optimisation dans laquelle le complexe de chargement de peptide modifie la cargaison peptidique du complexe ^[16],[17]. De plus, ce chargement sélectif favorise préférentiellement les peptides possédant un taux de dissociation plus faible du complexe formé. La tapasine est le chaperon central contrôlant l’activité du complexe de chargement de peptide, tandis que CRT et potentiellement ERp57 fournissent un soutien additionnel ^[17].

L’établissement d’une réponse immunitaire hiérarchisée nécessite la présence du complexe de chargement de peptide, un complexe membranaire transitoire à multiples sous-unités dans le réticulum endoplamique. Le complexe de chargement de peptide coordonne la translocation des peptides dans le réticulum endoplasmique, ainsi que leur chargement et leur optimisation sur la molécule de CMH-I. La relecture finale effectuée par le PLC déclenche une réponse des lymphocytes T ciblant spécifiquement les cellules cancéreuses ou infectées, en libérant méthodiquement des complexes stables peptide-CMH-I à la surface cellulaire. La coordination de sept sous-unités distinctes dans un seul assemblage macromoléculaire est nécessaire pour traiter une variété d’allomorphes du CMH-I ^[18]. Ces sous-unités incluent l’hétérodimère du CMH-I, l’oxydoréductase ERp57, les chaperons tapasine et CRT, ainsi que TAP ^[19].

Une grande cavité luminale du réticulum endoplasmqiue est accessible via les sites d’entrée membranaires de la tapasine et du CMH-I, ce qui limite la voie de translocation de TAP. Deux « fenêtres » latérales dirigent les peptides antigéniques vers le CMH-I. Des structures du complexe de chargement de peptide obtenues à différentes étapes de l’assemblage éclairent le mécanisme du recrutement et de la libération du CMH-I ^[20].

Le TAP reconnaît la présence d’acides aminés terminaux aromatiques, hydrophobes ou positifs, tels que la phénylalanine, la tyrosine, l’arginine ou la leucine à l’extrémité C du peptide ^[21]. Les peptides transloqués par TAP doivent être traités davantage dans le réticulum endoplasmique avant de se lier au CMH-I. L’aminopeptidase ERAP1 et ERAP2, situées dans la lumière du RE, assurent ce traitement ^[22]. ERAP1 élimine les acides aminés du N-terminal afin de générer des peptides de 8 à 11 acides aminés capables de s’insérer dans le sillon du CMH-I. Les modifications structurales de peptides de cette taille rendent ERAP1 incapable de poursuivre la digestion ^[23],[24].

La structure du module d’édition du complexe de chargement de peptide a été révélée par cryo-microscopie électronique à une résolution de 3,7 Å pour déterminer le réseau d’interactions multichaperonnes du PLC avec son substrat^[25]. Les interactions entre les chaperons multivalents, incluant le glycan mono-glucosylé du CMH-I enveloppé par la calréticuline et les molécules de CMH-I réceptives aux peptides, assurent leur stabilisation, comme l’ont montré des études de relecture d’épitope du complexe de chargement de peptide dans un environnement lipidique quasi natif. Une fois les épitopes adéquats chargés, ce glycan ne peut être traité que par l’α-glucosidase II. Les scientifiques ont démontré que le traitement du glycan et l’assemblage des complexes peptide/CMH-I interagissent de façon allostérique. Cet exemple de communication interprocessus illustre les étapes parfaitement coordonnées du contrôle de qualité dans le réticulum endoplasmique et détermine le moment précis où débute la réponse immunitaire adaptative ^[25].

Le complexe de chargement de peptide est essentiel à l’identification immunitaire efficace des cellules infectées par des virus ou transformées malignes, car il joue un rôle clé dans le traitement des antigènes. Les chercheurs ont décrit la relation entre la tapasine et les molécules de CMH-I. L’édition des peptides a été observée en temps réel après photoconversion ultrarapide induisant des molécules de CMH-I pseudo-vides. La tapasine distingue les molécules de CMH-I liées à des peptides sous-optimaux de celles chargées avec un peptide optimal^[26].

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