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Elle commence une carrière de journaliste pour WCIA-TV puis travaille comme assistante de Scott McInnis, représentant du Colorado au Congrès des États-Unis puis pendant quatre ans est la porte-parole du représentant Dan Schaefer.
En , Perino devient la porte-parole du ministère de la Justice. Quelques mois plus tard, elle rejoint la Maison-Blanche comme directrice de la communication de la Maison-Blanche sur les questions environnementales. Le , elle est nommée assistante adjointe au président et porte-parole adjointe. Du au , elle exerce la fonction de porte-parole par intérim en remplacement de Tony Snow, obligé de suivre un traitement contre son cancer. Elle le remplace officiellement à partir du . Elle quitte ses fonctions le , avec l'élection de Barack Obama.
Dana Perino, le 12 avril 2007, dans la salle de presse de la Maison-Blanche.
Le 31 août 2007, le président George W. Bush annonce le remplacement de Tony Snow (à droite) par Dana Perino (à gauche).