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Dans les années qui ont précédé le déclenchement des hostilités, Brodhead a commencé à prendre part aux mouvements de protestation contre les taxations britanniques. En 1774, Brodhead a été élu pour représenter le comté de Berks en Pennsylvanie lors d'une réunion provinciale tenue à Philadelphie le .
En 1776, lorsque la guerre a éclaté, Brodhead était officier du 8erégiment de Pennsylvanie des troupes coloniales avec le grade de lieutenant-colonel. Son premier fait d'armes eut lieu à la bataille de Long Island, où il a été reconnu par George Washington pour sa bravoure et son initiative. Lors de la bataille, le fils unique de Brodhead, également nommé Daniel, a été blessé et capturé. Il a plus tard été échangé en 1778, et il a pris sa retraite à titre de capitaine en 1779 du 3erégiment de la Pennsylvanie.
Brodhead a pris le commandement du 8erégiment de Pennsylvanie après la mort de son commandant, Aeneas Mackay, et il a été promu colonel. Brodhead a conduit ses troupes durant la défense de Philadelphie en 1777 et passe l'hiver avec l'Armée continentale à Valley Forge en 1777-1779. En , Brodhead a mené avec succès une expédition contre les Lenapes autour de la rivière Muskingum dans la vallée de l'Ohio. En , Washington a envoyé Brodhead et le 8erégiment de Pennsylvanie pour reconstruire et renouveler la garnison de l'avant-poste frontalier de Fort Muncy, dans ce qui est aujourd'hui le comté de Northumberland. Brodhead a défendu les colons locaux des tribus alliées aux Britanniques.
Les Hurons-Wendat, Mingos, Shawnees et Lenapes étaient des alliés des Britanniques et attaquaient régulièrement les colons dans la vallée de l'Ohio. Les Britanniques étaient puissants au fort Détroit et à d'autres avant-postes, et avaient l'appui de la Confédération iroquoise en tant qu'alliés. Brodhead était confronté à une alliance fragile avec les tribus iroquoises comme les Oneidas, une grande population de sympathisants loyalistes, et une trêve fragile avec les puissants Lenapes. Leur chef avait signé un traité avec les États-Unis en tant qu'allié.
À partir de son quartier général à Fort Pitt, Brodhead a dirigé de nombreuses attaques contre les tribus autochtones hostiles, et il conduit souvent les expéditions personnellement. Son plus célèbre attaque vint contre les Sénécas de la Confédération iroquoise entre le et le . Brodhead a quitté Fort Pitt avec un contingent de 605 soldats et miliciens pour aller dans le nord-ouest de la Pennsylvanie. Il a suivi la rivière Allegheny jusqu'à New York, où il a conduit les Sénécas hors de leurs villages. Comme la plupart des guerriers étaient loin pour combattre l'expédition Sullivan plus à l'Est de New York, Brodhead a eu peu de résistance et a détruit les villages des Sénécas, leurs cultures agricoles, et les gens au cœur de la nation sénéca.
En 1781, certains Lenapes ont mis fin à leur neutralité avec les Américains et combattirent aux côtés des Britanniques. En représailles, Brodhead a monté l'expédition de Coshocton, envahissant leur territoire dans le centre de l'Ohio et détruisant le village principal de Coshocton dans ce qui est maintenant le centre-est de l'Ohio. À la suite de la campagne, les Lenapes s'enfuient de l'Est de l'Ohio. Ils ont également juré vengeance[2].
