Derek Mears est né à Bakersfield (Californie).
Mears a été au générique de nombre de productions en tant que cascadeur ou figurant. Il a tenu des seconds rôles dans Urgences, Alias, Nash Bridges, Men in Black 2, The Shield, Les Experts : Manhattan, Earl, Mr. et Mrs. Smith, Les Experts : Miami et La colline a des yeux 2. En tant que cascadeur il apparaît aux génériques de Pirates des Caraïbes : Le Secret du coffre maudit, Indiana Jones et le Royaume du crâne de cristal et Les Rois du patin, ainsi que diverses séries télé comme Angel ou Bones.
Il a obtenu son premier rôle en tête d'affiche dans la nouvelle version de Vendredi 13 sortie en 2009. Il a été recommandé aux producteurs Brad Fuller et Jason Form de Platinum Dunes par le gourou des effets spéciaux Scott Stoddard qui a créé le nouveau look de Jason Voorhees. De par sa taille (1.96 m) il est le plus grand acteur, avec Ken Kirzinger ayant interprété le rôle de Jason.
Dans Predators il obtient le rôle du « Predator original », respectant le design du premier film de la franchise, en opposition aux nouveaux Predators, d’une espèce différente, au look revisité.
En 2012, il joue divers rôles dans la série télévisée Sleepy Hollow dont Moloch ou le Golem dans l'épisode 10 de la première saison.
Dans Hansel and Gretel: Witch Hunters il joue le rôle d'un troll sympathique.
Dans Dead Snow 2 il apparait dans le second rôle d’un zombie russe.
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