Originaire de Lille, mère de deux enfants, divorcée, gestionnaire de copropriété de syndic[réf.nécessaire], Florence Morlighem rejoint dès sa création, en 2016, le mouvement En marche d'Emmanuel Macron, devenu La République en marche l'année suivante[2].
En , elle annonce son départ de La République en marche en raison de «graves dysfonctionnements internes au mouvement tant au local qu'au national»: elle indique notamment qu'elle ne souhaite pas que son nom soit «associé à Violette Spillebout», la tête de liste investie par LREM aux élections municipales à Lille face à la députée Valérie Petit, mais qu'elle soutient «toujours la politique du gouvernement sur le fond». Elle se présente dès lors comme «macroniste»[2],[5]. Collaboratrice parlementaire de Laurent Pietraszewski pendant deux ans, elle indique qu'elle a cessé ses services «en bons termes avec une rupture conventionnelle» et qu'«il a brusquement coupé tout contact avec [elle]»[2]. Après son départ de LREM, elle affirme avoir été bloquée par les comptes Twitter de Violette Spillebout, de Laurent Pietraszewski et d'autres responsables du parti[2]. Elle fait alors publiquement part de ses désaccords avec Pietraszewski[2]. Après la nomination de ce dernier comme secrétaire d'État chargé des Retraites et son remplacement prochain à l'Assemblée nationale, elle déclare que les contacts ont été «renoués» et qu'ils entendent désormais «travailler en bonne intelligence»[2].