A 21 ans, Francesco Cascio entre au conseil municipal de Palerme dans les rangs de la Démocratie chrétienne[2]. De 1990 à 1993, il est adjoint à la santé puis à la construction[3].
Il adhère à Forza Italia lors de sa création en 1994 et en devient l'une des principales figures en Sicile[2].
Député national
Il est député national pour le collège de Palermo-Settecannoli de 1994 à 2001[2]. Il siège également à la province de Palerme dont il est conseiller pour les affaires sociales de à [4].
A l'Assemblée régionale sicilienne
Lors des élections régionales de 2001, il est élu à l'Assemblée régionale sicilienne. Il est nommé par le président Salvatore Cuffaro assesseur pour le tourisme le , puis pour l'Environnement et vice-président de la Région à partir du [2],[5]. Après la réélection de Cuffaro en 2006, il prend la présidence du groupe parlementaire de Forza Italia[4].
Réélu en 2008, il est porté par 55 voix sur 90 à la présidence de l'ARS[3] jusqu'en , à la suite des élections de 2012 qui le confirme au sein du parlement sicilien[2]. Mais il est condamné en par le tribunal de Palerme à deux ans et huit mois d'emprisonnement pour avoir obtenu, alors qu'il était assesseur au Tourisme, des travaux dans sa villa de Collesano en échange de l'obtention d'une aide européenne de 6 millions d'euros[6]. Il est alors déchu de son siège régional. Il sera acquitté par la cour de cassation[2].
En , il est assigné à résidence dans le cadre de l'opération Artemisia, soupçonné d'avoir soutenu une loge maçonnique secrète menée par l'ancien député régional FI Giovanni Lo Sciuto à Castelvetrano. Mais cette assignation est annulée par la cour d'appel de Palerme pour incompétence territoriale du tribunal de Trapani[7].
À partir de , il est comme médecin hygiéniste de l'Azienda sanitaria provinciale (Asp) de Palerme, référent du dispensaire de Lampedusa à la place de Pietro Bartolo, élu député européen. Il est ainsi le premier à examiner les migrants nombreux qui arrivent en Europe par cette île[2].
