De retour en Irlande, il obtient une licence en 1959 au Collège royal de médecine, puis un doctorat en médecine au Trinity College en 1861, après avoir rédigé une thèse sur le développement anormal des organes génitaux féminins[1]. La même année, il commence sa carrière de médecin au Mater Hospital de Dublin, un établissement qui vient tout juste d'ouvrir. Il est célèbre pour avoir développé un modèle d'endoscope qui lui permet de réussir de nombreuses opérations, comme l'une des premières urétérostomies, ou encore de diagnostiquer pour la première fois certaines maladies comme des tumeurs de la vessie[1].
Au cours de sa carrière, Francis Cruise enseigne également à la Carmichael School of Medicine, puis est président du College royal de médecine entre 1884 et 1886[1]. Il rédige des articles dans de nombreux domaines médicaux, mais possède également une certaine culture littéraire: il est l'auteur d'une biographie du moine néerlandais Thomas a Kempis, et d'une traduction de son ouvrage le plus célèbre, L'Imitation de Jésus-Christ[1].
