Releveur efficace en début de carrière, il conserve une moyenne de points mérités de 2,70 en 337 manches lancées pour les Tigers de Détroit. Avec 26 victoires contre 11 défaites, son ratio victoires-défaites de ,703 était toujours en date de 2015 le plus élevé pour un joueur comptant au moins 200 manches lancées en carrière avec les Tigers[1]. À Détroit, il brille particulièrement à sa dernière campagne en 1967 avec une moyenne de points mérités de 1,99 en 77 manches et 12 sauvetages.
Le , Gladding est le joueur à nommer plus tard transféré des Tigers aux Astros pour l'acquisition le précédent par Détroit du joueur étoile en fin de carrière Eddie Mathews[1]. Gladding s'établit comme stoppeur pour Houston à sa seconde saison chez les Astros, où malgré une moyenne de points mérités élevée de 4,16 il mène les lanceurs de la Ligue nationale avec 29 sauvetages[2] en 1969, la première saison où cette statistique est officiellement reconnue par le baseball majeur[1]. Il enchaîne des saisons de 18, 12 et 14 victoires protégées pour Houston de 1970 à 1972.
Fait statistique mineur mais inusité, Gladding obtient 68 passages au bâton et ne réussit qu'un seul coup sûr[3], lui donnant une moyenne au bâton en carrière de ,016: c'est la plus faible de tous les joueurs de l'histoire des majeures ayant réussi au moins un coup sûr[1].
Surnommé The Bear («L'ours») durant sa carrière de joueur, Fred Gladding est par la suite instructeur des lanceurs des Tigers de Détroit de 1976 à 1978 et a notamment sous ses ordres la jeune sensation Mark Fidrych[4].
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