Fils ou petit-fils de Don Francesco Greco, un professeur d'instruments à vent qui a enseigné au Conservatoire de la Pietà dei Turchini et au Conservatoire dei Poveri di Gesù Cristo, Gaetano Greco a étudié dans ce dernier conservatoire sous la direction de Giovanni Salvatore et Gennaro Ursino et en 1678, âgé juste de vingt ans, il est devenu assistant d'enseignement (mastriciello).
En 1696, il a été nommé maître de chapelle de la célèbre école de musique, un poste qu'il a occupé jusqu'à sa mort, seulement pour être remplacé par le célèbre Francesco Durante. Parmi ses élèves, on trouve de grands noms de l'école de musique napolitaine Giuseppe Porsile, Nicola Porpora, Domenico Scarlatti, Leonardo Vinci, et parmi ses derniers élèves Giovanni Battista Pergolesi. Vers la fin du XVIIe siècle, il a également été nommé Maestro della Fidelissima Città à la place de Francesco Provenzale, poste qu'il a occupé en alternance avec Domenico Sarro.
Greco était l'un des principaux maîtres et parmi les plus influents de l'école napolitaine. En effet, il a grandement contribué au développement de la musique napolitaine, malgré le rôle clé qu'a joué Alessandro Scarlatti à Naples au début du XVIIe siècle et au XVIIIe siècle. Son activité de composition a été consacrée principalement aux instruments à clavier. Ses tablatures (intavolature) pour clavecin constituent l'essentiel de ses compositions.
