Glutaryl-CoA-déshydrogénase

La GCDH est un tétramère à symétrie tétraédrique, ce qui permet de la considérer comme un dimère de dimères. Sa structure est très similaire à celle des autres ACD, mais le repliement polypeptidique global de la GCDH est composé de trois domaines :

• un domaine N-terminal en faisceau d'hélices alpha ;
• un domaine en feuillet bêta central ;
• un autre domaine en hélice alpha à l'extrémité C-terminale.

Le dinucléotide flavine-adénine (FAD) est situé à la jonction entre le brin bêta central et le domaine en hélice alpha C-terminal d'une sous-unité, ainsi qu'avec le domaine C-terminal de la sous-unité voisine. La différence structurale la plus marquante entre la GCDH et les autres ACD réside dans les régions C-terminale et N-terminale du monomère et dans la boucle entre les brins bêta 4 et 5, qui ne comportent que quatre résidus, contrairement aux autres ACD qui en possèdent beaucoup plus. La poche de liaison du substrat est initialement remplie par une chaine de trois molécules d'eau, qui sont déplacées lors de la liaison du substrat à l'enzyme. La poche de liaison est également plus petite que certaines autres poches de liaison de l'ACD car elle est responsable de la spécificité de longueur de chaine de la GCDH pour différents substrats^[2]. Le gène de la GCDH est localisé sur le chromosome 19p13.2 et possède 15 exons^[3].

La GCDH est principalement connue pour la décarboxylation oxydative du glutaryl-CoA en crotonyl-CoA et dioxyde de carbone, une réaction courante lors de l'oxydation mitochondriale de la lysine, du tryptophane et de l'hydroxylysine. Elle accomplit cette fonction grâce à une série d'étapes physiques, chimiques et de transfert d'électrons. Elle lie d'abord le substrat glutaryl-CoA à sa forme oxydée et arrache le proton alpha du substrat par la base catalytique Glu370. Un hydrure est ensuite transféré du carbone bêta du substrat à l'azote N(5) du FAD, ce qui donne la forme réduite à 2 électrons du FAD. Ainsi, la décarboxylation du glutaconyl-CoA, un intermédiaire lié à l'enzyme, se produit par rupture de la liaison Cγ-Cδ, entrainant la formation d'un anion diénolate, d'un proton et de CO₂. L'intermédiaire diénolate est protoné, ce qui conduit à la formation de crotonyl-CoA et à la libération des produits du site actif. Enfin, la forme réduite à 2 électrons du FAD est oxydée en deux étapes à 1 électron par un accepteur d'électrons externe pour achever le cycle catalytique^[4].

Les mutations du gène GCDH peuvent entrainer des anomalies de l'enzyme qu'il code, ce qui provoque la formation et l'accumulation des métabolites acide glutarique et acide 3-hydroxyglutarique, ainsi que de glutarylcarnitine, dans les fluides corporels. Ceci conduit essentiellement à l'acidurie glutarique de type I (en), une maladie métabolique autosomique récessive.

Les symptômes de cette maladie comprennent : macrocéphalie, crises aigües de type encéphalite, spasticité, dystonie, choréoathétose, ataxie, dyskinésie et crises d’épilepsie. Sa prévalence est d’un cas pour 100 000 personnes^[3]. Les mutations de l’extrémité C-terminale de la GCDH sont principalement observées chez les patients atteints d’acidurie glutarique de type I ; plus précisément, les mutations Ala389Val, Ala389Glu, Thr385Met, Ala377Val et Ala377Thr semblent toutes associées à la maladie, car elles entrainent la dissociation de ces résidus en monomères ou dimères inactifs^[2].